化疗相关性周围神经病变中医证机述要

李文宇，卞丽红，魏国利，2，霍介格，2

1.南京中医药大学第三临床医学院，江苏 南京 210046；2.南京中医药大学附属中西结合医院，江苏 南京 210028

化疗相关性周围神经病变（chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）是一种由化疗药物引起的剂量限制性毒性反应，常见于铂类、紫杉烷类及长春花生物碱类等药物，其主要表现为四肢末端感觉异常和运动功能障碍。CIPN机制尚不明晰，目前认为以背根神经节感觉神经元损伤为主，可能与线粒体损伤、炎性刺激、离子通道激活、氧化应激、神经元细胞轴突转运等有关。目前临床相应措施常用的有更换化疗方案或调整给药剂量，或使用神经保护剂、离子通道调节剂、神经递质调节剂、抗氧化剂等，但疗效不尽如人意。美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）指南仅推荐度洛西汀用于CIPN治疗。中医对CIPN的治疗已进行了一些探索，涉及汤药内服、外洗、针灸等方式，并取得一定成果，但对其病机认识及证型分类尚不清晰。为此，笔者结合相关研究，阐述CIPN病机和证型，为临床治疗提供参考。

1 临床特征

CIPN主要表现为四肢末端不同程度的对称性感觉异常或减弱，如麻木、疼痛、刺痛、灼烧感等，呈“手套-袜子”状分布，可伴有运动功能障碍、自主神经病变等表现，严重者可持续数月甚至数年。不同化疗药物导致CIPN的作用机制和靶点不同，其临床表现各异，呈剂量依赖性。

1.1 铂类

铂类化合物是一种与细胞DNA结合，通过链间及链内交联发挥其化疗作用的烷基化试剂。铂类化疗药物主要包括顺铂、卡铂和奥沙利铂，均可导致周围神经病变。其中，以奥沙利铂所致神经毒性（oxaliplatininduced peripheral neurotoxicity，OIPN）最常见，而顺铂更具有耳毒性，卡铂更具有骨髓抑制。OIPN具有普遍的急性表现，超过94%的患者于治疗开始的数小时内出现急性神经病变，表现为冷刺激诱发或加剧的指（趾）末端、口周或咽喉一过性感觉异常，甚至出现语言障碍，一般1周内消退。“滑行”现象亦是OIPN的特征性表现，即患者在停止治疗后数月内，出现症状恶化的现象。

1.2 紫杉烷类

紫杉烷类药物属微管蛋白抑制剂类，包括紫杉醇、多西紫杉醇和白蛋白紫杉醇。相较紫杉醇，多西紫杉醇引发感觉、运动神经病变的发生率相对较低且症状较轻。紫杉烷类所致周围神经毒性多以急性疼痛综合征发病，表现为化疗后1～3 d出现呈“手套-袜子”状分布的四肢末端感觉异常（麻木、刺痛）和肌肉、关节疼痛，由远端向近端进展，运动、自主神经病变较少累及。症状通常在结束治疗后的3个月开始恢复，但有高达50%的患者在治疗结束后12个月时仍表现下肢感觉障碍。

1.3 长春碱类

长春碱类药物同属微管蛋白抑制剂，包括长春碱、长春新碱、长春瑞滨等。长春新碱会产生严重的周围神经病变，而长春碱、长春瑞滨则表现出较少的神经毒性。长春新碱诱发的周围神经病变以感觉神经障碍最常见，如麻木、刺痛、灼痛等，或伴有肌无力、痉挛等运动障碍，偶见颅神经病变。长春新碱的周围神经病变通常是可逆的，在停药4周后逐渐消失，严重者可持续数月。

2 病机

结合临床症状，CIPN可属中医学“痹证”“痿证”等范畴。《素问·痹论篇》有“痹在于骨则重，在于血则凝而不流，在于筋则屈不伸，在于肉则不仁，在于皮则寒”，又“其不痛不仁者，病久入深，荣卫之行涩，经络时疏，故不痛，皮肤不营，故为不仁”。阐述了痹证病因和症状，并揭示其病机在于荣卫行涩，经络时疏。《灵枢·九针》“邪入于阴，则为血痹”，指明血痹发于阴分，阴寒偏盛。《杂病源流犀烛》“麻，气虚是本，风痰是标；木，死血凝滞于内，而外挟风寒，阳气虚败，不能运动”，认为痹证属本虚标实之证，与阳气亏虚、痰瘀凝滞关系密切。据此，笔者认为，CIPN病机为气虚血弱，寒凝血瘀痹阻四肢，病位在皮肤、筋肉、络脉，与脾肾相关，属本虚标实之证。以气血亏虚为本，与肿瘤患者素体不足、手术及放化疗伤正有关，本虚于里，是发病基础；以寒凝血瘀痹阻四肢为标，责之于络脉虚滞，因虚致实，标实于外，是重要病理因素。

2.1 气血亏虚为发病基础

人之气血无不根于肾而源于脾，以经络为通道，内注脏腑，外布筋肉，气血互生，环周不休。CIPN总以气血亏虚为发病基础，而气虚是CIPN致病前提，为虚之本，加之手术、放化疗可有内伤脏腑、气血同病、气损及阳的病理改变，表现有脾肾虚损、气血两虚、阳虚不煦的证候特点。虽然病理表现各异，但气血亏虚，肢体经络输注不利，络脉虚滞，肌肤筋脉失养是其共同的作用结果，亦是CIPN发病基础。

2.2 寒凝血瘀是重要病理因素

《灵枢·本藏》曰：“经脉者，所以行气血而营阴阳，濡筋骨，利关节者也。”经络为四末行气血而营阴阳，其中络脉发挥重要作用。络脉由经络在四肢支横别出，逐级细分为孙络、浮络等，广泛布散于皮肤、筋肉之间，是汇聚气血和营卫气化的关键场所。CIPN与络脉病变密切相关，络脉密布循行周身，通行气血，决定其具有易虚易滞的病变特点。寒凝血瘀、痹阻四肢是对络脉气血输注不利，肌肤筋肉机能减退的病理性概括，是CIPN的重要病理因素，多因虚致实，以络脉虚滞为要。络脉虚滞者，不通则痛，或见气不足，血行缓涩，留而为瘀，或见阳虚寒凝，脉道紧涩，血泣不行。

3 分型论治

3.1 气虚血弱，营卫失和

临床上，CIPN患者多表现为四肢末端对称性麻木的感觉神经损伤，甚至肌腱反射减弱或消失。此由化疗药物伤及气血，气虚血弱，营卫失和，筋脉失养所致，属“血痹”范畴。《金匮要略·血痹虚劳病脉证治》有“血痹阴阳俱微，寸口关上微，尺中小紧，外证身体不仁，如风痹状，黄芪桂枝五物汤主之”。气血为营卫之体，营卫为气血之用，治以温养气血、调和营卫、和血通络为主，方选黄芪桂枝五物汤化裁。有报道，对行含奥沙利铂方案辅助化疗的60例肠癌术后患者，随机分为试验组（30例）和对照组（30例），试验组在化疗同时口服加味黄芪桂枝五物汤颗粒，结果可明显改善CIPN严重程度，具有改善疲倦、恶心呕吐、气促、失眠、食欲减退等作用。

3.2 络脉虚滞，不通则痛

3.2.1 气虚血瘀、络脉痹阻

该类CIPN患者四肢末端疼痛明显，或刺痛，或灼痛，痛有定处，入夜尤甚，或肌肤甲错及脱屑，常伴神疲懒言，气短乏力，舌黯淡或有瘀斑，苔白，脉缓或涩无力。根据“有气虚不能导血荣养筋脉而作麻木者，有因血虚无以荣养筋肉，以致经隧涩而作麻木者”（《医学原理》），此证属气虚血瘀，络脉痹阻。治宜补气活血、通络行痹。有报道，该型采用内治法与外治法合用可获得满意效果，其内服多以补阳还五汤化裁，而外洗或熏蒸中药多以经验方或自拟方。有Meta分析提示，补阳还五汤可有效预防奥沙利铂所致周围神经病变，降低周围神经病变发生率，且安全性较好。此外，针刺、电刺激、穴位注射、放血、按摩等具有安全、便捷特点，被临床广泛使用。这些疗法常以腧穴和患处为施术部位，其中针灸选穴多集中于足三里、曲池、三阴交、合谷、阳陵泉等，放血疗法通常选取十宣、十二井穴、气端，按摩疗法多选取外关、五虎或沿四肢末端经络循行走向，可起到调和气血、疏经通络之效。

3.2.2 阳虚寒凝、络脉痹阻

该型患者多见四肢末梢疼痛，遇寒加重明显，或见手足不温，肤色不红，肢冷屈伸不利，面白少华，口唇色淡，畏寒，舌黯淡，苔白润，脉沉细涩。此因化疗药物属大寒之品，久用耗伤气血，损及阳气，终致血寒脉泣，络脉痹阻，《金匮要略心典》有“痹之为病，血即以风入而痹于外，阳亦以血痹而止于中”，故治宜温阳通脉、散寒宣痹，方可选当归四逆汤、阳和汤等化裁，瘀滞较重者加川芎、红花、鸡血藤，寒湿痹阻者加川乌、木瓜、威灵仙，寒痰凝滞者加清半夏、天南星；同时可配合中药外洗（或熏蒸、敷贴），借助药汤热力，使药物成分直接透过皮肤、黏膜吸收，具有开腠理、温经络、畅气血作用；亦可配合温针灸，以达到温经通络、散寒止痛目的。

3.3 脾肾两虚，筋脉失养

CIPN患者癌病日久，气血亏损，脏腑失调，加之手术、放化疗等，脏腑日渐受损，当以脏腑论治，尤以脾肾虚损为要。脾乃后天之本，主四肢肌肉；肾为先天之本，主骨生髓。脾肾亏虚型患者，气血生化乏源，温煦失司，四肢肌肉筋脉不荣而痛，可见肢端麻木、痹痛，甚则四肢痿软无力，活动受限，治宜益气健脾、补肾填精。赖义勤等对57例行“奥沙利铂+5-氟脲嘧啶+四氢叶酸钙”方案化疗的大肠癌患者进行随机对照试验发现，健脾益肾中药（黄芪、党参、茯苓、白术、山药、枸杞子、山萸肉、牛膝、当归、白芍、女贞子、甘草）能有效预防奥沙利铂引起的慢性神经毒性。

4 结语

中医防治CIPN虽有一定优势，但仍处于探索阶段，尚缺乏明确的病机认识和辨证分型指导，目前临床试验多立足于个人经验或传统经方观察CIPN的防治疗效。笔者基于相关临床研究，结合中医病机特征及证候规律，认为CIPN病机总以气血亏虚为本，寒凝血瘀痹阻为标，本虚标实，与脾肾相关。总之，通过对CIPN的病机认识和辨证分型研究，有助于发挥中医特色，提高CIPN的治疗效果。