低剂量艾司氯胺酮对腹腔镜胆囊切除术麻醉效果和血清炎症因子的影响

陈文道

(海南医学院第二附属医院 麻醉科，海南 海口571100)

腹腔镜胆囊切除术(LC)以中老年群体居多，对麻醉的耐受性较低，需要更科学的麻醉管理。瑞芬太尼属于强效μ型阿片类受体激动剂，在LC手术中应用广泛，但较其他阿片类受体更易引发术后痛觉过敏，造成术后镇痛药使用量、使用时间提前[1]。全身麻醉存在较大的潜在风险，易引起机体释放大量炎症因子，对患者术后各项功能恢复造成影响[2]。因此，探讨更安全、科学的麻醉方案对减轻LC手术患者术后痛觉过敏、抑制全身炎症反应有重要意义。艾司氯胺酮作为氯胺酮的异构体，镇痛和镇静作用加强，同时可明显减少阿片类药物用量，呼吸和循环系统并发症轻[3-4]，并且有显著的抗抑郁效果[5]，在临床中应用越来越多。本研究主要评价低剂量艾司氯胺酮对LC患者的麻醉效果和血清炎症因子表达的影响，为临床提供一种新型麻醉方案。

1 对象与方法

1.1 研究对象

前瞻性选择2019年6月至2021年6月入海南医学院第二附属医院择期LC患者60例为研究对象，纳入标准：①年龄18-65岁；②符合LC手术指征；③美国麻醉医师协会(ASA)[6]分级Ⅰ-Ⅱ；④术前认知功能无异常；⑤自愿加入并签署知情同意书。排除标准：①合并严重疾病，包括肝肾功能损伤、自身免疫性疾病、心脑血管疾病、神经精神疾病、血液疾病等；②既往腹腔镜手术困难史者，如严重慢性阻塞性肺疾病、急性炎症性肠病、肥胖症等；③糖尿病、高血压控制不佳；④最近1周使用阿片类镇痛药物或其他镇静药物；⑤酗酒或药物滥用史者；⑥近3个月参与其他临床研究。剔除标准：腹腔镜中转开腹手术者，无法配合完成观察指标者；本研究取得医院伦理医学审批。

采用随机数字法分为对照组和观察组各30例，其中对照组男性14例，女性16例，年龄47-63岁，平均(55.20±3.75)岁；体质量指数20.40-25.65 kg/m2，平均(23.43±1.52)kg/m2；ASA分级Ⅰ级21例，Ⅱ级9例；胆囊结石17例，胆囊息肉13例；观察组男性15例，女性15例；年龄45-65岁，平均(55.71±3.92)岁；体质量指数20.25-25.90 kg/m2，平均(23.71±2.54)kg/m2；ASA分级Ⅰ级19例，Ⅱ级11例；胆囊结石15例，胆囊息肉15例；两组患者的一般临床资料具有可比性(P>0.05)。

1.2 麻醉方法

所有患者入麻醉室后监测动脉血气，开放静脉通道。麻醉诱导前，观察组应用艾司氯胺酮[江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20193336，规格2 mL:50 mg(按C13H16ClNO计)]0.2 mg/kg稀释至20 ml静脉注射，对照组应用等量生理盐水。麻醉诱导：静脉注射咪达唑仑0.02 mg/kg+盐酸戊乙奎醚注射液0.01 mg/kg+地塞米松10 mg；然后静脉注射舒芬太尼0.5 μg/kg+依托咪酯0.3 mg/kg+顺阿曲库铵0.15 mg/kg。气管插管成功后连接麻醉呼吸一体机，调整呼吸参数。维持麻醉：吸入2%-3%七氟醚+静脉持续输注瑞芬太尼0.1-0.3 μg/(kg·min)静吸复合麻醉，脑电双频指数(BIS)监测麻醉深度，调节麻醉用药量维持BIS 40-60。气管插管后机械通气，通气频率13-15次/min，潮气量8-10 mL/kg，气道压低于30 mmHg，维持呼气末PCO2为35-45 mmHg，平均动脉压为基础状态75%-125%。术毕前5 min停止给药，术毕清醒，自主呼吸频率>10次/min，血氧饱和度>98%，恢复吞咽反射时拔管。麻醉期间若出现血压低于基础值30%，静注去氧肾上腺素50-100 μg；心动过缓(心率低于60次/min)，静注阿托品0.3-0.5 mg。

拔管后送至麻醉恢复室60 min，密切监测患者血压、心率。术后应用微量泵维持镇痛48 h，根据疼痛视觉模拟量表(VAS)评分大于3分，追加舒芬太尼0.1 μg/kg，维持VAS≤3分。

1.3 观察指标

①麻醉相关时间：手术时间(切皮至关腹)、苏醒时间(停用麻醉药至呼之睁眼)、拔管时间(停用麻醉药至气管导管拔出)、定向力恢复时间(停用麻醉药至定向力恢复)。②阿托品、去氧肾上腺素及麻醉药使用情况：统计术中阿托品、去氧肾上腺素使用率及瑞芬太尼使用量，记录术后舒芬太尼首次使用时间及术后24 h用量。③术后镇痛评分：采用VAS[7]评估两组术后24 h内疼痛情况，患者状态为平躺静息和平躺屈膝动作状态下分别评估，VAS总分0-10分，0分完全无痛，10分疼痛无法忍受。④术后镇静评分：采用Ramsay镇静评分[8]评估两组术毕送至麻醉恢复室1 h内的镇静情况，评分1-6分，镇静程度越高评分越高；⑤炎症因子：于术前、胆囊切除即刻、拔管后1 h收集患者血样3 ml，离心获得上层血清，采用ELISA法检测血清白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平，试剂购自美国Sigma公司，根据说明书提示步骤操作。④不良反应：记录麻醉期间及术后不良反应，恶心、呕吐、嗜睡、头晕、谵妄[9]等。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组麻醉相关时间的比较

两组手术时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)；观察组苏醒时间、拔管时间和定向力恢复时间较对照组明显缩短，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组麻醉相关时间的比较

2.2 两组阿托品、去氧肾上腺素及麻醉药使用情况比较

两组术中去氧肾上腺素和阿托品使用率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与对照组比较，观察组术中瑞芬太尼用量、术后舒芬太尼24 h用量均减少，舒芬太尼首次使用时间延迟，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组阿托品、去氧肾上腺素及麻醉药使用情况比较

2.3 两组停用麻醉药1 h内镇静评分比较

两组Ramsay评分在停药即刻、停药30、60 min无明显差异(P>0.05)；观察组停药5、10 min时Ramsay评分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 两组停用麻醉药1 h内镇静Ramsay评分比较分)

2.4 两组术后镇痛评分比较

观察组术后1、6、12、24 h静息与运动状态VAS评分均低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组术后镇痛VAS评分比较分)

2.5 两组血清炎症因子水平比较

两组术前血清IL-6、TNF-α水平比较无明显差异(P>0.05)；胆囊切除即刻、拔管后1 h，观察组血清IL-6、TNF-α水平均低于对照组(P<0.05)；两组胆囊切除即刻、拔管后1 h血清IL-6、TNF-α水平均高于术前，且拔管后1 h高于胆囊切除即刻(P<0.05)，见表5。

表5 两组血清炎症因子水平比较

2.6 两组麻醉不良反应比较

两组麻醉不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表6。

表6 两组麻醉不良反应比较[n(%)]

3 讨论

阿片类受体诱发术后痛觉过敏是麻醉最常见的现象，另外，麻醉和手术应激引起的全身炎症反应，均是影响术后康复的重要因素，因此，寻找科学合理的方案进行疼痛管理，同时减少炎症反应，对患者术后康复有重要意义。艾司氯胺酮通过与谷氨酸N-甲基天冬氨酸(NMDA)受体、阿片受体、M胆碱受体等特异性结合发挥药效[4]。有报道显示，艾司氯胺酮可有效拮抗NMDA受体介导的中枢敏化作用，其拮抗效能是氯胺酮的2倍，在停用药物后依然能发挥预防中枢敏化的作用[10]。艾司氯胺酮的静脉生物利用度为100%，麻醉诱导剂量0.5-1.0 mg/kg，维持剂量 0.5-3.0 mg/kg/h[11]。本研究通过预实验及文献报道的剂量选择麻醉诱导前给予0.2 mg/kg的艾司氯胺酮静脉注射，观察低剂量艾司氯胺酮在LC患者中的麻醉效果及对血清炎症因子的影响，为临床应用提供参考。

本研究发现，观察组苏醒时间、拔管时间和定向力恢复时间较对照组明显缩短，两组Ramsay评分在停药即刻、停药30、60 min无明显差异，观察组停药5、10 min时Ramsay评分低于对照组，提示低剂量艾司氯胺酮用于LC手术患者术后苏醒快，苏醒质量高，恢复快。分析可能原因，艾司氯胺酮主要经肝脏代谢，通过去甲基化转化为去甲氯胺酮，通过血脑屏障仅为氯胺酮效力的1/5-1/3，对镇痛的贡献高达30%，清除率较氯胺酮高22%[12]，因此，艾司氯胺酮可以较低剂量达到满意镇痛镇静效果，同时清除代谢快，缩短苏醒时间。定向力和认知功能恢复是术后评价苏醒质量的重要依据。NMDA受体在学习和记忆的形成中发挥重要作用，小剂量艾司氯胺酮能够高效结合NMDA受体，发挥镇静作用，同时进入血脑屏障的有效浓度较低，对中枢的抑制效应较轻，苏醒质量更佳[13]。

本研究中观察组术中瑞芬太尼用量、术后舒芬太尼24 h用量较对照组少，舒芬太尼首次使用时间较对照组延迟，观察组术后1、6、12、24 h静息与运动状态VAS评分均低于对照组，提示低剂量艾司氯胺酮用于LC手术患者术后镇痛效果好，减少麻醉药及术后镇痛药用量。国外研究显示，艾司氯胺酮在发挥良好的镇痛作用的同时，可以减少全身麻醉术中阿片类和术后非甾体抗炎药物的用量，减轻阿片类药物引发的痛觉过敏和呼吸抑制不良反应[11]。陆化梅[14]研究指出，小剂量艾司氯胺酮可以显著提高良性骨肿瘤患者术后早期镇痛和镇静效果，利于术后康复。Wang J等[15]研究显示，对于无痛胃镜检查的患者单次剂量0.5 mg/kg艾司氯胺酮给药是安全和耐受的，小剂量艾司氯胺酮代替氯胺酮常规治疗，无需考虑性别差异。钱夏丽等[16]研究也表明，艾司氯胺酮复合丙泊酚可以提高宫腔镜检查术患者的麻醉及术后镇痛效果，减少术中丙泊酚用量，且不良反应轻微。作为阿片类的辅佐剂艾司氯氨酮有着良好的镇痛效果，可以实现多模式镇痛的目的，尤其是在术后短期镇痛中有较好的应用前景。上述研究均提示，小剂量艾司氯胺酮可减少阿片类药物用量，术后镇痛效果满意。

观察组胆囊切除即刻、拔管后1 h血清IL-6、TNF-α水平均低于对照组，两组胆囊切除即刻、拔管后1 h血清IL-6、TNF-α水平均高于术前，且拔管后1 h高于胆囊切除即刻，提示低剂量艾司氯胺酮有助于降低LC手术患者围术期炎症反应。麻醉和手术作为主要的应激源增加了围术期患者循环中多种炎症因子的表达，如IL-6、TNF-α是术后疼痛产生的重要机制，同时疼痛刺激也可以诱导机体分泌多种炎性介质，因此控制炎症反应是疼痛管理的重要组成部分[17-18]。阿片类药物是影响围术期免疫功能的重要因素已得到证实。艾司氯胺酮能够抑制LC患者机体炎性介质的分泌，分析可能原因为，艾司氯胺酮可减少阿片类药物用量，从而减轻麻醉药物因素引起免疫抑制作用，从而抑制炎症因子过度表达，缓解免疫损伤[19]。有报道显示，艾司氯胺酮可减少恶心、呕吐等不良反应发生率。但本研究中两组围术期麻醉不良反应发生率比较差异不显著，提示艾司氯胺酮用于LC手术患者安全性好，但未降低术后恶心呕吐发生率,可能与纳入样本量较少有关。

综上所述，低剂量艾司氯胺酮对LC患者有较好的麻醉效果，减少麻醉药及术后镇痛药用量，术后易唤醒、恢复快，炎症反应轻，镇痛镇静效果满意，安全性好。但由于纳入样本量有限，本研究结果仍需更大样本量、多中心临床随机对照试验进行验证。