血液学指标在子宫内膜异位症相关性卵巢癌早期诊断中的研究

奚晓雪，沈 晨，杨 建，梁宝权，付 婷，陈 婷，曹天越，钱永红，王慧玲，居颂文，侯顺玉*

(1.南京医科大学姑苏学院 南京医科大学附属苏州医院 苏州市立医院 妇产科，江苏 苏州215002；2.苏州市中医医院 妇产科，江苏 苏州215003)

子宫内膜异位症(EMs,简称“内异症”)的恶变率约0.7%-2.5%，通常累及卵巢，是卵巢癌的高危因素[1]。内异症恶变而来的卵巢癌称为子宫内膜异位症相关性卵巢癌(EAOC)，包括透明细胞癌和子宫内膜样癌。卵巢子宫内膜异位症和早期以囊性表现为主的EAOC的鉴别诊断给妇科医生带来巨大挑战。随着内异症的发病率不断升高，内异症恶变的病例数也在逐年增加，内异症恶变的早期识别、诊断及治疗越来越受到重视。手术病理是诊断EAOC的金标准，但严格的诊断标准使内异症恶变漏诊增多[2]。因此，内异症恶变的预测及风险评估指标的建立，对内异症恶变早期发现及预后改善有重要的临床意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2013年1月1日至2018年8月31日于南京医科大学附属苏州医院首次手术治疗并且根据病理诊断为子宫内膜异位症的194例患者及EAOC的37例患者为研究对象,分为内异症组和EAOC组。EAOC的诊断标准[3]:①发生于同侧卵巢内的卵巢恶性肿瘤与子宫内膜异位症；②发生于一侧卵巢的恶性肿瘤与同期发生于对侧卵巢的子宫内膜异位症。EAOC患者排除标准：①既往有子宫内膜异位症手术史；②术前曾行化疗或其他治疗；③合并其他恶性肿瘤或其他部位恶性肿瘤转移至卵巢。本研究获得南京医科大学附属苏州医院伦理委员会的批准及参与患者的知情同意。

1.2 方法收集下列病例信息：患者年龄，中性粒细胞百分比(NEUT%)、淋巴细胞百分比(LYM%)、单核细胞百分比(MXD%)、嗜酸性粒细胞百分比(EO%)、中性粒细胞绝对值(NEUT#)、淋巴细胞绝对值(LYM#)、单核细胞绝对值(MXD#)、白细胞计数(WBC)、血小板计数(PLT)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、间接胆红素(IBIL)、白蛋白(ALB)、C反应蛋白(CRP)、血清糖类抗原125(CA125)、人附睾蛋白4(HE4)。计算中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)、单核细胞/淋巴细胞比值(MLR)、血小板/淋巴细胞比值(PLR)、嗜酸性粒细胞/淋巴细胞比值(ELR)、C反应蛋白/白蛋白(CRP/ALB)、系统性免疫性炎症指数(SII=血小板计数*中性粒细胞计数/淋巴细胞计数)、全系统性炎症反应指数(SIRI=中性粒细胞计数*单核细胞计数/淋巴细胞计数)。

1.3 统计学方法采用SPSS 23.0统计软件进行数据分析。计数资料以率(%)表示，正态分布计量资料以均数±标准差表示，非正态分布计量资料以中位数(四分位间距)表示，计数资料的比较采用卡方检验或Fisher’s精确检验，计量资料的比较采用Mann-Whitney U 检验，Kruskal-Wallis 单因素ANOVA检验评估两组以上组间检测指标的差异。Pearsonχ2检验分析计数资料不同组间的关联性。连续变量由受试者工作特征曲线(ROC curve)获取最佳截断值(optimal cutoff value)，并根据最佳截断值进行分层。Logistic回归分析构建联合诊断指标。P<0.05差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 内异症组和EAOC组外周血炎症指标及肿瘤标志物水平比较内异症组患者中位年龄39.00(29.00-47.50)岁，EAOC组患者中位年龄51.00(47.0-56.50)岁，两组相比较差异无统计学意义(Z=3.314,P=0.07)。EAOC组患者WBC、NEUT%、NEUT#、CA125、HE4、NLR、SII、SIRI均高于内异症组(P<0.05)，内异症组患者LYM%、ALB高于EAOC组(P<0.05)。年龄、MXD%、EO%、LYM#、MXD#、PLT、TBIL、DBIL、IBIL、CRP、MLR、PLR、ELR、CRP/ALB在两组间的差异无统计学意义。见表1。

表1 内异症组和EAOC组外周血炎症指标及肿瘤标志物水平的比较

2.2 内异症恶变危险因素的多因素分析将WBC、NEUT%、NEUT#、CA125、HE4、NLR、SII、SIRI、LYM%、ALB纳入二元Logistic回归分析，结果提示，在调整了NEUT%、CA125、NLR、SII、SIRI、LYM%后，WBC(P=0.023)、NEUT#(P=0.014)、HE4(P<0.001)、ALB(P=0.045)与内异症恶变发生显著相关。见表2。

表2 内异症恶变危险因素的多因素分析

2.3 ROC曲线对内异症恶变的诊断效能分析以内异症组为参考人群，绘制ROC曲线，分析内异症恶变危险因素的恶变预测效能。WBC、NEUT#、HE4及联合指标的曲线下面积(AUC)分别为0.615(P=0.027)、0.638(P=0.008)、0.780(P<0.001)、0.831(P<0.001)，联合指标AUC大于各指标单独诊断AUC。WBC、NEUT#、HE4及联合指标的灵敏度、特异度见表3、图1。

图1 WBC、NEUT#、HE4及联合指标诊断内异症恶变的ROC曲线

表3 WBC、NEUT#、HE4及联合指标的诊断效能

3 讨论

关于内异症的起源，目前有多种学说，如“经血逆流”、“体腔上皮化生学说”、“诱导学说”等；此外，内异症的形成可能还与遗传、免疫炎症、在位内膜生物学特性等因素有关[4]。生育期是内异症的高发时段，极少数见于初潮前和绝经后女性。卵巢癌多见于中老年妇女。本研究发现EAOC组中位年龄大于内异症组，但差异无统计学意义，一方面可能与EAOC本身诊断期别相对较早有关，另一方面可能与本研究纳入病例数量偏少有关。

EAOC的发生机制尚不清楚，有报道称内异症慢性炎症状态可能诱导EAOC[5]。过多的血红蛋白、血红素和铁等分解产物沉积在异位组织，导致氧化应激反应并破坏了氧化还原平衡，参与炎症微环境的形成[6-7]。炎症可直接作用于细胞，诱导DNA突变、癌基因激活及失活抑癌基因，促进细胞增殖以及侵袭和转移，在EAOC的发生发展中发挥重要作用[8]。

EAOC和内异症患者炎症状态有何区别，目前关于先天免疫和获得性免疫的全身性细胞反应的研究较少，多集中在细胞因子水平和人类白细胞抗原-G(HLA-G)等基础研究[9]。

本文比较并分析了内异症及EAOC两者血液学指标，包括NEUT%、LYM%、MXD%、EO%、NEUT#、LYM#、MXD#、WBC、PLT、TBIL、DBIL、IBIL、ALB、CRP、CA125、HE4、NLR、MLR、PLR、ELR、CRP/ALB、SII、SIRI。EAOC组患者WBC、NEUT%、NEUT#、CA125、HE4、NLR、SII、SIRI均高于内异症组(P<0.05)，内异症组患者LYM%、ALB高于EAOC组(P<0.05)。将上述因素纳入二元Logistic回归分析后发现WBC、NEUT#、HE4、ALB与内异症恶变发生显著相关。

WBC、NEUT#反应机体炎症状态，HE4最初在附睾上皮细胞中发现，作为美国FDA认证的卵巢癌标志物，特异性高于CA125,特别是诊断早期卵巢癌[10]。白蛋白在肝脏合成，维持血管内胶体渗透压，帮助血液中物质转运和清除氧化自由基。白蛋白亦可以作为机体营养状态的评估指标。有研究表明低白蛋白血症与持续性全身炎症反应相关[11]。ALB虽与内异症恶变相关，但利用ROC曲线对内异症恶变的诊断效能分析，ALB的AUC预测效能不满意。WBC、NEUT#、HE4均为临床易获取的血液学指标，联合检测对内异症恶变评估具有较好的效能(灵敏度81.10%)。

除了血液学指标，评估子宫内膜异位症恶变的无创性影像学方法也逐渐受到研究学者青睐[12]。由于内异症及EAOC囊液中血红蛋白和铁相关化合物的浓度不同，内异症囊肿与EAOC两者囊液的吸收光谱存在差异[13]。特定的光学成像系统可以通过监测吸收光谱中的特定波长来实现对颜色变化的视觉检测，从而早期发现EAOC[14]。上述成像系统包括电子吸收光谱、近红外方法和MR横向弛豫测量法，目前用于临床前研究或正在开发中，未来也许可以应用于临床。

综上，本研究通过比较和分析内异症患者及EAOC患者血液学指标来探索具有较高敏感性和特异性的生物标志物，以期应用于临床，从而早期发现内异症恶变，降低医疗成本和提高患者生活质量。