针刺治疗癌性疼痛的系统评价再评价*

罗月红，刘 庆，金芮玉，余 阳，陈星宇，赵 凌

（成都中医药大学针灸推拿学院/第三附属医院，四川成都 610075）

癌痛（癌性疼痛），是恶性肿瘤最常见的症状之一，包括由肿瘤直接引起的疼痛，以及肿瘤治疗过程中所导致的间接疼痛和非肿瘤因素性疼痛[1-2]，有70%的癌症患者存在癌痛[3]。长期的病痛降低了患者的生活品质，摧毁了其精神支柱，昂贵的治疗费用对患者及社会也造成了极大的负担。虽然目前对于癌痛的治疗已发布多项指南，但仍有系统评价提示43%的癌痛患者未能有效控制症状[4]。另外目前治疗癌痛的首选方法是药物镇痛，但镇痛药易导致依赖性和成瘾性[5,6]，同时其带来的不良反应如恶心、呕吐、便秘等是造成患者依从性低的原因[7]。

中医临床治疗癌痛的方法多样，总体包括中医内治法和外治法，其中属于中医外治法的针刺具有绿色、安全、毒副作用小的特点。针刺镇痛历史久远，早在明代著作《针灸聚英》中曾有记载“苍龙摆尾气交流，血气奋飞遍体周。任君疼痛诸般疾，一插须臾万病休”。针刺疗法广泛应用于临床中小型手术术后镇痛主要表现于20 世纪60 年代[8]，我国癌症疼痛诊疗规范[1]中推荐针刺作为癌痛的非药物治疗手段。国内外也就针刺治疗癌痛展开了一系列临床研究，近年来针刺治疗癌痛的系统评价/Meta分析开始增多，但由于原始研究质量欠佳，导致SRs/MAs 质量参差不齐。因此，本研究使用AMSTAR 2 量表、GRADE 系统对针刺治疗癌痛的SRs/MAs 的方法学质量、主要结局指标质量进行评价，希望能够对未来临床研究者提供决策依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准（1）文献类型：针刺治疗癌性疼痛的随机对照试验（randomized controlled trial,RCT）的SRs/MAs；（2）研究对象：明确诊断的癌症患者（符合任一标准即可）并且伴有癌性疼痛；（3）干预措施：①治疗组：以针刺作为主要治疗手段，包括传统针刺、电针、温针灸等，可以结合其他辅助治疗；②对照组：假针刺或非针刺疗法，如艾灸、穴位敷贴、药物（中药、西药）治疗、空白对照等。（4）结局指标：常用评分量表（如：ⅤAS、BPⅠ、WOMAC 等）、应答率、疼痛缓解率等。

1.2 排除标准（1）纳入非RCT 的SRs/MAs 分析；（2）研究对象诊断模糊；（3）对照组采取针刺疗法；（4）重复发表的文献；（5）无法获取全文的文献。

1.3 文献检索 以“针刺”、“电针”、“温针灸”、“癌痛”、“癌症相关性疼痛”、“癌性疼痛”、“系统评价”、“系统综述”、“Meta 分析”、“荟萃分析”等作为自由词和主题词检索中国知网（CNKⅠ）、万方（WF）、维普（ⅤⅠP）、中国生物医学文献数据库（CBM）4 个中文数据库，“acupuncture therapy”、“acupuncture”、“acupoint”、“electroacupuncture”、“moxa needle”、“warm needling”、“manual acupuncture”、“sliver needle”、“cancer”、“tumour”、“neoplasm”、“pain”等作为自由词及主题词检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science 4 个英文数据库；时间限定为建库以来至2021年2月18日；语言限定为中文及英文。以CNKⅠ及PubMed作为示例，检索式如下：

CNKⅠ：SU=（‘系统评价’+‘系统综述’+‘荟萃分析’+‘Meta 分析’）AND SU=（‘针灸’+‘针刺’+‘电针’+‘温针’+‘温针灸’）AND SU=（‘癌痛’+‘癌性疼痛’+‘癌症相关性疼痛’）

1.4 文献筛选及数据提取

1.4.1 文献筛选 使用EndNote X9 对检索出的文献进行去重，去重后的文献由两名作者（罗月红，刘庆）独立进行筛选，首先阅读题目及摘要以快速排除明显不合格的文献，再通过阅读全文进一步筛选，全部完成后进行交叉验证，有争议的文献两人商议后决定，或由第三人（金芮玉）裁决。

1.4.2 数据提取 两名作者（罗月红，金芮玉）独立对纳入的SRs/MAs 进行数据提取，包括题目、第一作者、发表年份、纳入RCT 数量、样本量、治疗组与对照组干预措施、主要结论、基金支持、质量评价方法等，两人各自完成后进行数据交叉核对，有任何争议的文献两人商议后决定，或由第三人（刘庆）裁决。

1.5 评价方法

1.5.1 方法学质量评价 由两名作者（余阳、陈星宇）分别根据选用的AMSTAR 2 量表[9]的16 个条目对研究纳入的SRs/MAs 进行方法学质量评价，并进行相互核对，有分歧的条目必须经由第三方人（罗月红）裁决。量表条目中2、4、7、9、11、13、15为关键条目；条目2、4、7、8、9 采用“Y”、“N”、“PY”（即“是”、“否”、“部分是”）进行评定，其余条目采用“Y”和“N”进行评定。当评定结果显示无或仅有一个非关键条目不符合时，则表示其方法学质量高；无关键条目不符合，但有大于一个非关键条目不符合时，则表示其方法学质量中等；有一个关键条目不符合，伴或不伴非关键条目的不符合时，则表示其方法学质量低；有大于一个关键条目不符合，伴或不伴非关键条目不符合时，则表示其方法学质量极低[9]。

1.5.2 证据质量评价 两名作者（罗月红，刘庆）独立将纳入SAs/MAs 的主要结局指标使用GRADE 系统[10]从研究局限性、结果不一致、间接证据、精确度不够、发表偏倚5个方面进行证据质量评价，并进行交叉核对，有争议的由第三人裁决。根据规定，对于RCT 研究，不降级为高质量，降1 级为中等质量，降2 级为低质量，降3 级为极低质量。证据质量越高表示所得证据越接近客观真实值。

2 结果

2.1 文献检索结果 电子检索预先研究制定的策略，通过检索最终获得文献393 篇，使用EndNote X9 去除重复文献131 篇，通过阅读题目及摘要排除明显不合格文献230 篇，剩下的32 篇文献，通过下载全文进行仔细阅读后排除重复发表文献4 篇，不符合预先制定的纳入标准文献17篇，故最终纳入文献11篇。见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献的基本情况 纳入11 篇文献[11-21]，其中包括中文文献2 篇，英文文献9 篇。1 篇学位论文，10 篇期刊文献，所有文献发表时间均在2011-2021年之间，从2015 年开始明显增加，说明针刺治疗癌痛的SR/MA研究开始较晚，但近几年研究数目不断上涨。所有文献均对纳入RCTs 进行了方法学质量评价，10 篇文献[11-17,19-21]单独使用了Cochrane 协作组提供的偏倚风险评价工具，1 篇文献[18]使用了改良Oxford five-point Quality Scale 和Cochrane协作组提供的偏倚风险评价工具。有4 项研究[14,15,17,21]受到基金支持。从纳入文献来看，治疗组干预措施主要包括针刺、电针、耳针、火针和温针灸等，对照组干预措施主要是假针刺、止痛药物、穴位注射、常规治疗、等待治疗等。3 篇文献[13,18,19]表示目前没有足够证据来证明针刺治疗癌痛是否有效，有8 篇文献[11,12,14-17,20,21]提示针刺或针刺联合其他治疗手段能够缓解癌痛，但缺乏高证据质量研究。见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.3 方法学质量评价 更新的AMSTAR 2 量表能够更加完善的进行方法学质量评价，根据其16项条目对所纳入的SRs/MAs 的方法学进行质量评价，发现所纳入的文献质量均为极低。仅4 篇文献[12,15,18,19]有前期研究方案设计；仅有2篇文献[18,19]列出排除文献清单并予以说明；大部分文献未进行发表偏倚的说明；所有文献均未详细描述纳入研究、均未列出纳入文献的基金资助情况、均未说明纳入RCT 的原因；大部分文献提及无相关利益冲突；所有文献在条目1、5、6、9、11、12、13、14相对完善。见表2。

表2 纳入文献AMSTAR 2评分

2.4 证据质量分级 使用GRADE对纳入文献中进行了Meta 分析的36 个主要结局指标进行质量评价分级，包括简明疼痛量表（Brief Pain Ⅰnventory,BPⅠ）、西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数量表（Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Ⅰndex,WOMAC）、视觉模拟评分法（Ⅴisual Analogue Scale,ⅤAS）、数字评分法（Numeric Rating Scales,NRS）、Karnofsky 行为状态评分（Karnofsky Performance Status,KPS）、有效率、总有效率、恶心、呕吐、便秘等。评级结果显示针刺治疗癌痛的系统评价/Meta 分析证据质量较低，主要结局指标里16个质量极低，15 个质量低，5 个质量中等。其中Liu[17]的文章里针刺对比假针刺中BPⅠ疼痛相关干扰评分以及针刺对比等待治疗组中三个BPⅠ评分相关的主要结局指标等级为中等，另外李慧[20]的文章中针刺为主配合其他疗法组对比西药组的有效率等级为中等；剩余的主要结局指标等级均为低或者极低。见表3。

表3 文献GRADE质量分级

续表

3 讨论

SR/MA 作为循证医学证据等级“金字塔”的塔尖，是临床医学证据的重要获得来源，SR/MA 的质量越高越能够为证据寻找者提供更接近真实值的结果，帮助其做出更为准确的临床决策。而系统评价再评价则是将反应某一特定问题的系统评价进行。

本研究最终纳入文献11 篇，其发表时间集中在2011-2021 年，其中2011-2017 年呈稳定趋势，2018-2019 年未有符合文献，2020 年开始相关研究再呈增长趋势，说明对于该领域的研究目前仍为热点方向，根据GRADE 证据质量分级结果可见中等质量结局指标主要集中在2021 年发表的一篇文献[17]，说明文献的质量在一步步提高，或可推断随着越来越多科学而深入的研究方法的逐步形成与完善，未来的研究证据质量会不断提升，将为临床针刺治疗癌性疼痛提供更加客观接近真实值的依据。

使用AMSTAR 2量表对方法学质量评价提示所有纳入文献方法学质量等级均为极低，表明目前针刺治疗癌痛的研究证据质量低，主要导致方法学质量降低的原因在于未提供研究前期设计方案、未充分讨论发表偏倚的情况，或导致研究实施不严谨，出现发表偏倚及查询偏倚；另外，仅有2 篇文献同时列出排除文献清单并进行说明、所有文献未详细描述纳入研究的特征，这可能导致使用者无法便捷全面地判断原始RCT 的质量；所有文献均描述了检索使用的主题词、自由词等制定了较完善的检索策略，但大部分都未给出检索示例，并且未采取补充检索，这可能造成检索不全面，证据使用者难以重复等问题。本研究纳入文献中主要使用疼痛缓解率、有效率、BPⅠ、ⅤAS等作为主要结局指标，GRADE证据质量分级提示36个主要结局指标中16个质量极低，15个质量低，5个质量中等。导致证据质量较级的原因主要是原始研究质量低，未充分考虑盲法、随机序列生成、分配隐藏等，高风险研究多，导致结局局限性；研究异质性高，影响最终结果；样本量较小，降低研究结果可信度；纳入研究数量不够或漏斗图不对称。GRADE 质量分级中的5 个中等质量结局指标提示：在治疗乳腺癌患者因芳香酶抑制剂导致的关节痛时，对比等待治疗组而言针刺能够改善其BPⅠ评分[17]，针刺与假针刺对比在BPⅠ疼痛相关干扰评分上无明显差异[17]；对比西药而言以针刺为主配合其他疗法治疗癌性疼痛的临床疗效更佳[20]。

目前的癌痛治疗方法主要是WHO 推荐的三阶梯止痛法，其中最常用的止痛药是阿片类，但其导致的副作用往往增加患者的痛楚[22-24]，因此，为探索一种安全有效且副作用小的治疗癌痛的措施，本研究着眼于针刺这一历史悠久的传统治疗方法，对以往针刺治疗癌痛的系统评价进行再评价，旨在为临床使用者提供决策证据。本研究结果表明，临床上使用针刺疗法能够有效缓解癌症患者的疼痛，改善其生活质量，降低恶心、呕吐、便秘等消化道不良反应的发生率，但大部分证据质量低/极低，不能完全还原证据的真实可靠性。另外，本研究对语言进行了限定，未对除中英文外的其他语言文献进行检索，未考虑灰色文献的发表情况，可能导致研究结果具有一定程度上的偏倚。因此，对于临床工作者而言，在癌痛患者的镇痛方案中，针刺区别于常规止痛药物，不失为一种可供选择的镇痛手段。但由于针刺技术的特殊性，在盲法实施过程中存在难度，尤其是在中国大环境中很多人都曾接触过针刺疗法，就更加困难；另外，在针刺辨证选穴、施术方法等方面存在差异，难以完全统一，如选择穴位数量、穴位定位、针刺角度深度、针刺时间等方面的不同，因此，为达到理想疗效，在中医理论指导下通过辨证论治制定更加标准、系统而规范的针刺方案十分重要。

基于此次研究，笔者发现原始文献质量等级过低是导致各系统评价结果可信度降低的关键。为明确针刺治疗癌痛的确切疗效，也为得到更可靠的循证医学证据，谨提出以下建议：①与针刺治疗偏头痛、中风后遗症、面瘫、颈椎病等优势病种的相关研究比较，目前针刺治疗癌性疼痛的原始研究数量仍比较匮乏，如本研究最后仅纳入11 篇可用文献，且大部分研究存在缺乏规范的试验设计、样本量不足、操作不严谨等局限。因此建议，此后再进行相关研究时应预先制定科学规范的研究设计，尽可能的使用多中心、大样本的RCT 研究；②本研究发现目前针刺治疗癌性疼痛的SR/MA 普遍存在未提供前期设计方案、未提供及分析排除文献清单、未详细描述纳入文献特征、未充分考虑文献发表偏倚、未明确指出纳入文献的资助情况等不足，因此今后再进行针刺治疗癌性疼痛的SR/MA 时，应尽可能完善以上缺陷，在纳入原始文献时采用方法学质量评估工具选择偏倚小、质量高的研究；③基于本研究GRADE 质量评级结果，目前针刺治疗癌性疼痛的SR/MA 低质量结局指标占比约86%。想要完成更高质量的SR/MA，应该在文献的选择上从精、从严，同时也提示目前针刺治疗癌性疼痛的原始文献质量欠佳。总之，为了进行更加科学可信的研究，我们需要对最基本，同时也是最重要的临床研究进行严格的质量把控，只有临床研究更加完善，才能得到高质量的二次文献研究，从而得出更严谨的针刺治疗癌性疼痛的循证医学证据。