肾移植术后淋巴增殖性疾病的诊治分析

郝长臻，高子豪，孙泽家，王玮（首都医科大学附属北京朝阳医院泌尿外科，北京 100020）

移植后淋巴增殖性疾病（post-transplant lymphoproliferative disorders，PTLD）是一种移植术后潜在的致命并发症，特征为免疫抑制患者出现异常的淋巴细胞增殖［1-3］。PTLD 发病率国内外存在差异，在美国成人肾移植PTLD 的发病率仅次于皮肤癌。而在我国，泌尿系统肿瘤仍是肾移植受者的主要恶性肿瘤，术后1 年和5 年PTLD 的发病率分别为0.2%和0.6%［4］。另有研究发现PTLD 的发病率呈双峰分布，患者在移植后第1 年内和10 年后的发病率最高［5］。患者一般表现为恶性病变的症状与体征，往往不具有特异性，在临床诊疗过程中容易被忽视。现分析3 例PTLD 患者的临床资料，探讨PTLD 的临床、病理学特征及诊疗思路，并对相关文献进行复习，旨在加强临床医师对此病的理解与认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选取首都医科大学附属北京朝阳医院从2010 — 2022 年诊治过的确诊PTLD 患者3 例。3 例患者均为男性，原发病包括IgA 肾病2 例，高血压肾病1 例。3 例均为首次肾移植，肾源均为尸体供肾。患者接受肾移植的年龄分别为33、44、71 岁。移植后至确诊PTLD 时间分别为5、6、120 个月。3 例患者术后均应用抗胸腺细胞球蛋白多克隆抗体进行免疫诱导治疗，随后采用三联免疫抑制方案，2 例为他克莫司+吗替麦考酚酯+泼尼松，1 例为环孢素+吗替麦考酚酯+泼尼松。患者一般情况见表1。

表1 3 例受者一般情况

1.2 临床检查指标：患者入院后均行影像学检查、EB 病毒检测、病理检查及免疫组织化学检查。

2 结 果

2.1 诊疗经过及治疗方案

2.1.1 第1 例：患者移植术后5 个月因“吞咽困难”就诊。行胸部增强CT 提示食管裂孔处巨大肿块、两肺多发结节。考虑肺部恶性肿瘤可能，为明确诊断行纵膈占位及肺结节活检，结果显示小圆细胞恶性肿瘤。免疫组化：CD20（+），CD22（+），PAX-5（+），ALK（+），Bcl-2（70%+），Bcl-6（+），CD10（+），CD138（-），CD23（-），CD3（-），CD30（-），CD5（-），MUM-1（-），EBER（+）＞200/HPF。考虑为（纵膈、肺）移植后淋巴组织增殖性疾病，EBV 阳性浆细胞肿瘤。EB 病毒基因分型5.69×103U/ml。为明确有无其他部位转移灶，行全身影像学检查，胸腰椎MRI 提示：腹膜后软组织肿物；右侧胸腔积液，伴胸膜结节状肿物；腰椎及附件弥漫性信号异常，结合病史考虑为PTLD。治疗方案：免疫抑制剂方案由“他克莫司1.5 mg Q 12 h +吗替麦考酚酯750 mg Q 12 h +泼尼松5 mg Qd”改为“雷帕霉素0.5 mg Qd +吗替麦考酚酯500 mg Q 12 h +泼尼松5 mg Qd”，加用阿昔洛韦抗EB 病毒感染，另予患者375 mg/m2利妥昔单抗4 周期靶向治疗。

2.1.2 第2 例：患者移植术后6 个月因“咽痛伴淋巴结肿大”就诊。查体发现右侧颈部淋巴结及腹股沟淋巴结肿大，无压痛。完善颈部淋巴结活检，免疫组化：CD20（+），PAX-5（+），CD79a（-），CD3（-），KI67 ＞50%，CD10（-），BCL-6（+），BCL-2（80%+），C-MYC（10%+），MUM-1（+），CD5（-），CD30（+），EBER（+） ＞200/HPF。病理提示为移植后非霍奇金大B 细胞性淋巴瘤，伴EBV 感染。住院期间，患者间断出现便血，行肠镜检查示：距肛门30 cm 乙状结肠及距肛门8 cm 直肠可见巨大深凿溃疡。经病理活检诊断为移植后EBV 阳性弥漫性大B 细胞淋巴瘤。为明确有无其他结外器官转移，行腹部及盆腔增强CT，结果显示腹腔、腹膜后、右侧髂外动脉区域和右侧腹股沟区域有淋巴结肿大。治疗方案：患者免疫抑制剂方案由“他克莫司1 mg Q 12 h +吗替麦考酚酯500 mg Q 12 h +泼尼松10 mg Qd”改为“他克莫司0.5 mg Q 12 h +泼尼松5 mg Qd”，停用抗代谢药物，此外患者接受4 个周期的375 mg/m2利妥昔单抗靶向治疗。

2.1.3 第3 例：患者移植后120 个月因“双侧锁骨下淋巴结肿大”就诊。完善腹部CT 发现腹腔内及腹膜后多发肿大淋巴结。为明确诊断行右侧锁骨上淋巴结活检，免疫组化：CD19（+），CD20（+），CD22（+），PAX-5（+），ALK（+），Bcl-2（70%+），Bcl-6（+），CD10（+），CD138（-），CD23（-），CD3（-），CD30（-），CD5（-），CMYC（＜40%+），KI67（70%+），MUM-1（-）。原位杂交：EBER（-），EBER 阳性对照（+）。病理提示为非霍奇金淋巴瘤，弥漫大B 细胞淋巴瘤。完善PET-CT 示：多发肿大淋巴结及皮下/肌间结节，右侧扁桃体稍显肿大，左肺下叶背段结节，胃大弯侧两处胃壁结节样增厚，伴代谢活性增高，结合病史考虑PTLD。EB 病毒基因分型5.88×103U/ml。治疗方案：患者免疫抑制剂方案由“环孢素75 mg，Q 12 h +吗替麦考酚酯500 mg，Q 12 h +泼尼松10 mg，Qd”改为“环孢素50 mg，Q 12 h +吗替麦考酚酯250 mg，Q 12 h +泼尼松5 mg，Qd”。先予患者2 周期375 mg/m2利妥昔单抗靶向治疗，单药效果不佳，后改用R-CHOP方案〔利 妥 昔 单 抗375 mg/m2（d1）、环磷酰胺750 mg/m2（d3）、多柔比星20 mg/m2（d3）、长春新碱1.4 mg/m2（d3）、泼尼松100 mg （d3 ～d7）〕化疗，共8 个周期。

2.2 随访及转归：例1 患者治疗后行PET-CT 检查提示肺部、纵隔、腹膜后、胸膜、腰椎及附件病灶减小，代谢活性明显降低。最近1 次复查增强CT 显示上述病灶较前明显减小，现规律随访。例2 患者治疗完成后影像学评估显示：与治疗前相比，放射性核素在颈部淋巴结、移植肾、腹膜后和腹股沟淋巴结中的积聚减少。结肠镜检查可见肠溃疡瘢痕形成，病理活检未发现任何异型细胞。出院后患者多次随访病情稳定，最近1 次复查腹部增强MRI 显示病灶已完全消失。例3 患者治疗结束后完善PET-CT 检查结果表明与治疗前相比，全身病灶代谢活性明显降低。最近一次影像学复查提示病灶较前明显减小，现持续随访。

3 讨 论

PTLD 是一组异质性淋巴增殖性疾病，根据WHO［6］的分类，其主要包括：① 浆细胞增生性PTLD；② 传染性单核细胞增多症样PTLD；③ 鲜红滤泡增生性PTLD；④ 多形性PTLD；⑤ 单形性PTLD（B 和T/NK 细胞类型）；⑥ 经典霍奇金淋巴瘤PTLD。肾移植后PTLD 一般表现为恶性病变的症状和体征，往往与累及部位有关，不具有特异性。常见的受累部位包括胃肠道、肺、肝脏、中枢神经系统以及移植器官本体［7］。90%以上的患者伴有结外浸润［8］，可发生于任何部位。本篇报告中3 例患者除淋巴结外均有其他部位受累，例1 患者结外累及肺部，易误诊为肾移植术后肺部恶性肿瘤；例2 患者结外受累部位为肠道，例3 患者结外累及器官为肺部及胃。因此，当移植受者出现淋巴结肿大等症状时，应警惕此病的发生。

3.1 病因：大多数PTLD 疾病发生与EBV 感染密切相关，研究表明超过50%的PTLD 患者存在EBV 感染［9］，本篇报告3 例患者均为EBV 感染者。实际上，90%以上的人群感染了该病毒［3］，但因该病毒与宿主免疫系统维持着动态平衡，所以大部分健康人群并未发病。其一般通过接触含有病毒的口腔分泌物传播，随后经由口咽部的上皮细胞或幼稚B细胞进入宿主［10］。通常EBV的主要靶点为B细胞，但也可感染T 细胞和上皮细胞［9］。识别到B 细胞后，EBV 表面蛋白gp350 与B 细胞表面受体蛋白CD21 及人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）-Ⅱ类分子结合，促进EBV 进入B 细胞。在免疫功能正常的个体中，大部分感染EBV 的B 细胞被CD8+细胞毒性T 淋巴细胞清除。但是在尚存的受感染B 细胞中，病毒可限制病毒基因表达（除了膜蛋白LMP），诱导B 细胞进入慢性潜伏期。表达的潜伏蛋白可驱动幼稚B 淋巴细胞分化为记忆细胞，随后记忆细胞中的EBV 表达关闭，使受感染的记忆细胞与宿主其他记忆细胞无法被区分，从而逃避免疫系统的监测［7，11］。然而，潜伏感染的患者移植后应用免疫抑制剂会破坏免疫系统和潜伏病毒之间的平衡，导致EBV 的重新激活。在免疫抑制患者中，感染EBV 的记忆细胞数量要高于免疫正常人群的50 倍以上。当T 细胞数量和功能下降时，淋巴增殖性母细胞无法被EBV 特异性细胞毒性T 细胞限制，生长不受抑制，最终导致PTLD［12-13］。

3.2 危险因素：虽然不同的研究之间未达成一致，但目前已经确定了几种PTLD 的危险因素。① 移植后应用免疫抑制剂。由于移植受者一般应用多药联合免疫抑制方案，所以很难阐明单种药物在PTLD 发生发展中的作用。有研究发现决定PTLD发病率的是免疫抑制的总状态，而非某种单独应用的药物［14］。但也有研究表明应用T 细胞清除剂ATG 可增加发生PTLD 的风险［15］。本文中3 例患者均应用ATG 诱导免疫治疗，与上述研究结果一致。② HLA 错配程度。不同的HLA-Ⅰ类基因和HLA-Ⅱ类基因与PTLD 发病率相关，研究表明HLA-A26、HLA-B18、HLA-B21 和HLA-B40 发病风险增加；HLA-A3 和HLA-DR7 发病风险降低［16-17］。其中的机制并未完全阐明，可能是由于不同HLA 影响EBV 来源的抗原递呈效率以及对潜伏EBV 感染的控制。本文中2 例患者HLA 错配数为3，1 例患者HLA 错配数为4。③ 供受者EBV血清学不匹配。研究表明肾移植术前EBV 阴性受者发生PTLD 的风险远远高于潜伏感染患者［11］，特别是当受者血清EBV 阴性而供体血清EBV 阳性时，PTLD 的发生风险明显增加。其机制并不完全明确，可能是受者体内缺乏针对EBV 的特异性细胞毒性T 细胞，在接受EBV 阳性供体器官后，受感染的B 淋巴细胞可发生强烈的增殖复制，进而导致PTLD。本文3 例患者及相应供者移植前均未检测EBV 感染状态，故今后应注意受者及供者移植前EBV 血清学匹配情况。对于这种EBV 阳性供体和EBV 阴性受者的肾移植，必须在术后1 年内密切监测EBV 载量。研究建议移植术后前3 个月内每2 周检测1 次EBV 载量，随后3 个月每个月检测1 次，最后6 个月每3 个月检测1 次［7］。目前对于EBV 载量增加的自然过程知之甚少，且实验室间EBV 载量检测结果的变异性高，所以无法确定需要启动进一步研究或者预防性治疗的EBV 载量阈值。且研究表明预防性抗病毒治疗对于EBV阳性PTLD 的发病率无明显影响，故不建议提前应用抗病毒药物［18］。当患者EBV 载量升高时，应关注其临床表现，根据其症状和体征进行影像学评估。一般来说，颈部、胸部、腹部及骨盆增强CT 有助于作出诊断，确定活检部位和疾病分期，PET 可识别尚未增大的代谢活跃部位，对骨髓病灶敏感性更高。一旦影像学高度怀疑PTLD 时需行组织病理学活检以明确诊断。

3.3 治疗方式：PTLD 确诊后，临床主要采用以下治疗方式：① 减少免疫抑制剂用量。肾移植后PTLD 患者减少免疫抑制程度可使宿主免疫系统恢复，允许EBV 特异性细胞毒性T 细胞增殖，进而抑制EBV 驱动的PTLD 发展。长期以来，减少免疫抑制剂用量一直是PTLD 的一线治疗方法，然而因疾病的异质性以及免疫抑制药物减少程度和持续时间的差异，患者的缓解程度相差较大。且详细的药物选择仍存在争议，目前的建议包括减少钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）剂量（将谷浓度降低50%），停止抗增殖药物，继续应用类固醇［19］。研究表明从CNI 改用为雷帕霉素靶蛋白抑制剂对EBV 相关肿瘤具有显著抑制作用［20］。本文3 例患者均减少了免疫抑制剂剂量。另外例2 患者停用了抗增殖药物，例1 患者由他克莫司改为雷帕霉素。② 利妥昔单抗及化疗。利妥昔单抗是一种抗CD20 的单克隆抗体，对于CD20 阳性PTLD，尤其是弥漫性大B 细胞淋巴瘤，减少免疫抑制剂用量联合利妥昔单抗已成为标准治疗方案。使用包括利妥昔单抗的诱导治疗方案，降低了PTLD 的发生风险［18］。利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱以及泼尼松组成的R-CHOP 方案可用于既往接受过免疫抑制剂减量和利妥昔单抗单药治疗均未能完全缓解或患有高危侵袭性淋巴瘤的患者。应用4 个周期的利妥昔单抗和4 个周期的R-CHOP方案序贯治疗，可使患者缓解率达到90%，其中位生存期为6.6 年，比应用4 ～8 个周期的利妥昔单抗治疗的中位生存期要长［21-22］。但目前不推荐预防性使用利妥昔单抗。本文中3 例患者均应用利妥昔单抗靶向治疗，其中例3 患者单用利妥昔单抗效果不佳，遂加用R-CHOP 方案化疗。③ 外科手术及放疗。放射治疗可作为一些PTLD 局部病灶的治疗方式，具有良好缓解效果。外科手术干预可解除颅内肿瘤导致的压迫症状以及胃肠道出血、梗阻、穿孔等危及生命的并发症，且效果明显。④ 其他方法。由于PTLD 的发病机制与T 细胞数量及功能不足相关，患者自身来源的EBV 特异性细胞毒性T 细胞经过体外增殖后回输给患者用于治疗PTLD取得了较好的效果。但肾移植受者存在骨髓抑制，很难分离出足够数量的特异性T 细胞进行培养。所以，一项研究选择匹配人类白细胞抗原的供者提供特异性T 细胞，使60%～80%的患者得到完全或部分缓解［23］。然而细胞制备困难、价格昂贵、耗时久等缺点限制了其临床应用。除上述治疗方法外，CD30 单克隆抗体、小分子靶向药物、CAR-T细胞疗法、抗病毒在PTLD 治疗中均有报道［11］，但因其疗效并不明确，还需进一步进行探究验证。

3.4 总结：本文3 例患者均为男性，2 例移植术后应用“他克莫司+吗替麦考酚酯+泼尼松”免疫抑制方案，其中1 例移植术后应用“环孢素+吗替麦考酚酯+泼尼松”免疫抑制方案。患者分别于术后5 个月、6 个月、10 年发病，符合前文所述PTLD的双峰发病规律。患者发病起始部位不同，但均有淋巴结肿大症状，因此一旦移植术后出现淋巴结肿大等造血系统病变，应高度怀疑PTLD，尽早行影像学及病理学检查鉴别。3 例患者EBV 病毒检测皆为阳性，结合前文一定程度证明了PTLD 与EBV 的相关性，因此，本文建议移植术后规律监测EBV 载量，但由于无法确定需要启动进一步研究或者预防性治疗的EBV 载量阈值，所以当EBV载量升高时，应关注其临床表现，根据其症状和体征进行影像学以及病理学评估。3 例患者均进行了影像、病理及免疫组化检查：影像学检查可确定发病的确切部位，病理学及免疫组化检查可明确诊断，针对诊断制定有效治疗方式。确诊后全部患者减少或更换免疫抑制方案，目的皆为减少患者的免疫抑制程度，恢复宿主免疫系统功能，使EBV 特异性细胞毒性T 细胞增殖，从而抑制EBV 驱动的PTLD发展。此外，全部患者免疫组化CD20 为阳性，所以均联合应用利妥昔单抗靶向治疗。治疗结束后患者病情均明显改善，病灶减小甚至消失，证明了减少免疫抑制剂用量联合利妥昔单抗治疗方案的有效性。上述3 例患者病情的明显改善在一定程度上为PTLD 的诊治提供了思路与方法。但本文纳入患者较少，还需更多的病例做大规模临床分析。

PTLD 是肾移植术后的少见并发症之一，预后较差，临床表现具有异质性，淋巴结肿大是本病的典型表现之一，早期完善影像学及组织病理学检查明确诊断，及早调整免疫抑制剂量同时应用利妥昔单抗结合化疗等措施可改善患者预后，降低患者病死率。