直径不大于5 cm 孤立性肝癌：射频消融与手术治疗的比较

张桥，莫阿里，高恒毅，周伟，夏丰，张伟桥，陈伟强

原发性肝癌（primary hepatic carcinoma，PLC）是起源于肝细胞或胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其中HCC 最为常见，约占90%［1］，目前HCC 已经成为全球第六大常见恶性肿瘤，也是导致癌症相关死亡的第4 大原因，全世界每年平均约有78 万人死于HCC［2］。HCC 患者往往早期临床症状不典型，出现腹痛、黄疸、腹部肿块等临床症状时，大多已失去手术切除（surgical resection，SR）的机会。虽然近年来靶向治疗、免疫治疗在晚期HCC 的相关领域取得重大进展，但患者的长期预后仍然较差［3，4］。射频消融（radiofrequency ablation，RFA）是早期HCC 根治性治疗的重要手段，具有创伤小、安全性高及重复性应用等优点［5］。一项来自于意大利的Alessandro 等人的研究表明，对于直径≤2 cm 的HCC 有效率甚至达到100%，SR 和RFA的预后相似［6］。考虑到RFA 是直径通过热效应引起肿瘤组织坏死［7］，其发挥诱导肿瘤坏死作用的区域存在一定上限。所以对于直径稍大的HCC，特别是大肝癌（large hepatocellular carcinoma，LHCC）的治疗上仍有争议。为了探究RFA 治疗早期HCC的有效临界直径，我们利用大样本、多中心数据对肿瘤大小进行了分层，分别比较SR 和RFA 在各个亚组中患者生存预后，以期确定两者的优劣性。

1 材料与方法

1.1 病人资料

回顾分析了2015年1月～2018年12月收治的直径≤5 cm 孤立性HCC 患者的临床资料。通过增强CT 或增强MRI 进行测量确定其肿瘤最大直径。根据肿瘤直径将患者分为3 个亚组：≤2 cm组、＞2 cm 且≤3 cm 组和＞3 cm 组且≤5 cm 组，分别定义为A 组、B 组和C 组。

纳入标准：①诊断HCC时患者年龄大于18岁；②孤立性病灶，肿瘤直径不超过5 cm；③肝功能Child-Pugh 为A 级或B 级；④术前未接受任何辅助治疗；⑤术后病理或临床诊断为肝细胞患者；⑥随访资料完善。排除标准：①心、脑、肾功能障碍；②合并有其他肿瘤病史；③门静脉、肝静脉癌栓或邻近器官侵犯或远处转移；④临床病理基本资料不全；⑤术后病理提示切缘阳性。术后治疗方式包括：再次射频消融、再次手术切除、肝移植、经肝动脉化疗栓塞术、靶向治疗、免疫治疗等。

1.2 治疗方式

1.2.1 手术切除 术前检查包括上腹部增强CT/MRI、肝肾功能、凝血功能、血常规、甲胎蛋白等常规检查。手术切除均由高年资副主任医师以上的外科医生施行，根据患者的肿瘤位置、肿瘤大小以及与肝内大血管毗邻位置关系，制定相应的手术方案。手术切除的方式分为腹腔镜下肝切除术和开腹肝切除术。手术基本过程：待患者全麻后，常规消毒。进入腹腔后首先观察肿瘤是否存在邻近器官的远处转移，利用器械分离相应的组织结构。接下来间隙阻断第一肝门，必要时选择性地阻断第二肝门。根据肿瘤位置离断相应的肝段，检查标本切缘无肿瘤残余后，充分止血，松开第一肝门和第二肝门，关腹。

1.2.2 射频消融 各个医疗中心根据各单位的医疗器械和设备进行射频消融治疗。患者取仰卧位，术前根据肿瘤位置进行相应部位的常规消毒、铺巾、局部麻醉等操作。在超声探头引导下确定肿瘤位置，选择进针位置与方向。接下来将射频消融针插入肿瘤中心，进行射频消融治疗，每次消融时间约6～8 min。可以选择多次进针，直到消融范围完全覆盖肿瘤，肿瘤靠近腹腔大血管及胃肠等脏器处采用无水酒精进行消毒。

1.3 术后随访

所有接受治疗的患者通过门诊、电话、微信等方式进行随访。在术后2 个月内，进行胸部和腹部CT 或MRI、甲胎蛋白、肝肾功能和血常规检查。术后2年内每隔3～4 个月进行一次复诊，此后每6 个月进行一次。当肿瘤复发时，根据复发情况和患者意愿对患者进行治疗。治疗手段包括：手术、RFA、TACE、靶向治疗、免疫治疗或肝移植。对终末期患者进行了生命维持治疗。研究终点包括无复发生存（recurrence-free survival，RFS）和总体生存（overall survival，OS）。OS 定义为从手术日期到患者死亡或最后一次随访的日期，RFS 定义为从手术日期到术后肿瘤复发或最后一次随访的日期。随访截止日期为2020年12月30 日。

1.4 统计学方法

连续变量以中位数（范围）或平均值±标准差（SD）表示，分类变量以患者人数（n）或百分比（%）表示。连续变量采用t检验或Mann-WhitneyU检验进行比较，分类变量采用χ2检验或Fisher 精确检验进行比较。采用Kaplan-Meier 法绘制RFA 组和SR 组患者的RFS 和OS 生存曲线，并采用Logrank 检验比较其差异。研究的所有统计分析和可视化均通过R version 3.6.1分析。P值＜0.05 被认为具有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料特征

本研究共纳入606 例HCC 患者，其中男性438人，占总人数的72.3%，年龄≥60 岁的患者416 例（68.6%）。绝大多数患者存在HBV 感染，占总人数的90.3%，只有24 人感染HCV。术前影像学检查所示约有75%的患者存在肝硬化的病理基础。肿瘤直径的平均值为3.1 cm。SR 组有362 列，而RFA 组有244 例。

2.2 总体人群的比较

2.2.1 在总体人群中RFA 与SR 组的临床资料的比较 总体人群中，行SR 患者364 例，RFA 患者244 例。对两组患者的临床资料进行比较，发现RFA 组的肿瘤直径比SR 组小且年龄≥60 岁、Child-Pugh分级B 的患者多，除年龄存在显著差异外（P＜0.05），其他临床因素两组之间无统计学意义（P＞0.05）。具体的内容详见表1。

表1 总体人群中RFA 组和SR 组临床病理资料的比较［n（%）］（±s）

表1 总体人群中RFA 组和SR 组临床病理资料的比较［n（%）］（±s）

注：ALT：谷丙转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶；GGT-γ：氨基丁酸转氨酶；ALP：碱性磷酸酶；Alb：白蛋白；TIBL：总胆红素；CR：肌酐；INR：标准化国际比值；AFP：甲胎蛋白；RFA：射频消融；SR：外科手术切除；HCV:丙型肝炎病毒

临床变量年龄P＜60岁≥60岁0.032性别0.832 HBV 0.835 HCV 0.722肝硬化0.172 Child-Pugh分级女男否是否是否是AB 0.505 ALT 0.8 AST 0.688 GGT 0.022 ALP 0.494 Alb 0.223 TIBL 0.538 CR 1 INR 0.374 AFP＜50 U/L≥50 U/L＜40 U/L≥40 U/L＜45 U/L≥45 U/L＜125 U/L≥125 U/L＜35 g/L≥35 g/L＜20.4 μmol/L≥20.4 μmol/L＜84 μmol/L≥84＜1.15≥1.15＜400 μg/mL≥400 μg/mL 0.869肿瘤直径/mm SR（n=362）126（34.8）236（65.2）102（28.2）260（71.8）34（9.4）328（90.6）349（96.4）13（3.6）96（26.5）266（73.5）325（89.8）37（10.2）295（81.5）67（18.5）256（70.7）106（29.3）252（69.6）110（30.4）307（84.8）55（15.2）63（17.4）299（82.6）282（77.9）80（22.1）352（97.2）10（2.8）339（93.6）23（6.4）238（65.7）124（34.3）31.36±10.33 RFA（n=244）64（26.2）180（73.8）66（27.0）178（73.0）25（10.2）219（89.8）233（95.5）11（4.5）52（21.3）192（78.7）214（87.7）30（12.3）196（80.3）48（19.7）168（68.9）76（31.1）147（60.2）97（39.8）201（82.4）43（17.6）53（21.7）191（78.3）184（75.4）60（24.6）237（97.1）7（2.9）223（91.4）21（8.6）158（64.8）86（35.2）30.20±9.25 0.159

2.2.2 总体人群中RFA 与SR 组的临床预后的比较 平均随访时间为33.3 个月，随访期间共153 出现了死亡结局，占总人数的25.2%，出现复发的患者268 例（44.2%）。RFA 组1、3 和5年的OS分别为90.4%、62.8%和50.6%；SR组中1、3和5年的OS分别为94.6%、81.2%和70.0%，SR 组患者的OS 明显高于RFA 组，差异具有统计学差异（P＜0.05，图1A）。RFA 组1、3 和5年的RFS分别为86.5%、49.3%和36.3%；SR 组中1、3 和5年的RFS分别为94.3%、64.7%和46.9%。RFA 组患者的RFS 明显低于手术切除术组，差异具有统计学差异（P＜0.05，图1B）。

图1 总体人群中RFA 与SR 组临床预后的ROC

2.3 A 组人群的比较

2.3.1 A 组人群中RFA 与SR 组的临床资料的比较 在A 组人群中，行SR 的患者51 例患者，RFA组患者26 例。进过对两组患者的一般临床资料进行比较，两组临床基本变量无统计学意义（P＞0.05）。

2.3.2 A 组人群中RFA 与SR 组的临床预后的比较 A亚组患者随访期间共有13出现了死亡结局，出现复发的患者37 例。RFA 组1、3 和5年的OS分别为92.3%、81.6%和73.5%；SR 组中1、3 和5年的OS分别为93.9%、84.8%和80.9%，SR 组的OS 与RFA 组差异无统计学差异（P＞0.05，图2A）。RFA组1、3和5年的RFS分别为92.0%、75.5%和54.1%；SR 组中1、3 和5年的RFS分别为92.0%、76.1%和63.5%。RFA 组患者的RFS 与SR 组大致相当，无统计学差异（P＞0.05，图2B）

图2 A 组人群中RFA 与SR 组临床预后的ROC

2.4 B 组人群的比较

2.4.1 B 组人群中RFA 与SR 组的临床资料的比较 B 组中，行SR 患者128 例患者，RFA 组患者111 例。进过对两组患者的一般临床资料进行比较，临床基本变量在两组中差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.4.2 B 组人群中RFA 与SR 组的临床预后的比较 B亚组患者中，随访期间共有59出现了死亡结局，出现复发的患者107 例。RFA 组1、3 和5年的OS分别为88.9%、66.8%和58.1%；SR 组中1、3 和5年的OS分别为97.6%、82.2%和58.7%，SR 组的OS 优于RFA 组，存在统计学差异（P＜0.05，图3A）。RFA 组1、3 和5年的RFS分别为83.8%、48.7%和40.7%；SR组1、3和5年的RFS分别为95.3%、65.9%和45.3%。RFA 组的RFS 较SR 组差，存在统计学差异（P＜0.05，图3B）。

图3 B 组人群中RFA 与SR 组临床预后的ROC

2.5 C 组人群的比较

2.5.1 C 组人群中RFA 与SR 组的临床资料的比较 C 组人群中，行SR 患者183 例患者，RFA 组患者107 例。我们发现RFA 组的肿瘤直径比SR 组小，Child-Pugh分级B 的患者及年龄≥60 岁的多，但无统计学意义（P＞0.05）。其他临床因素在两组的差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.5.2 C 组人群中RFA 与SR 组的临床预后的比较 C 亚组患者，随访期间共有81 出现了死亡结局，出现复发的患者139 例。RFA 组1、3 和5年的OS分别为91.6%、53.9%和38.7%；SR 组中1、3 和5年的OS分别为92.7%、79.2%和72.9%，SR 组患者的OS 显著优于RFA 组（P＜0.05，图4A）。RFA组1、3和5年的RFS分别为77.4%、42.8%和31.1%；而 在SR 组 中1、3 和5年 的RFS分 别 为94.3%、60.9%和42.9%。RFA 组患者的RFS 显著差于SR组（P＜0.05，图4B）。

图4 C 组人群中RFA 与SR 组临床预后的ROC

2.6 比较不同肿瘤直径临床病理特征

通过比较SR 组中各亚组的术后临床病理资料，结果发现C 组的微血管浸润（MVI）率为32.2%，明显高于A 组的15.7%和B 组的15.6%，差异具有统计学差异（P＜0.05）。而其他临床病理资料无统计学差异（P＞0.05，表2）。而对于行RFA 的患者，C 组和B 组年龄较A 组的患者年龄明显要大，差异具有统计学意义（P＜0.05，表3），其余临床基本资料大致相等，差异无统计学意义（P＞0.05，表3）。

表2 在SR 组中不同肿瘤直径的亚组临床病例资料的比较［n（%）］（±s）

表2 在SR 组中不同肿瘤直径的亚组临床病例资料的比较［n（%）］（±s）

注：ALT：谷丙转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶；GGT-γ：氨基丁酸转氨酶；ALP：碱性磷酸酶；Alb：白蛋白；TIBL：总胆红素；CR：肌酐；INR：标准化国际比值；AFP：甲胎蛋白；MVI：微血管浸润

临床变量年龄P＜60 岁≥60 岁0.265性别0.457乙型肝炎病毒0.713丙型肝炎病毒0.949肝硬化0.691 Child-Pugh分级女男否是否是否是AB 0.557 ALT 0.735 AST 0.939 GGT 0.605 ALP 0.136 Alb 0.864 TIBL 0.897 CR 0.253 INR 0.698 AFP＜50 U/L≥50 U/L＜40 U/L≥40 U/L＜45 U/L≥45 U/L＜125 U/L≥125 U/L＜35 g/L≥35 g/L＜20.4 μmol/L≥20.4 μmol/L＜84 μmol/L≥84 μmol/L＜1.15≥1.15＜400 μg/mL≥400 μg/mL 0.388肿瘤直径/mm病理分级Ⅰ+ⅡⅢ+Ⅳ＜0.001 0.054 MVI否是A 组（n=51）21（41.2）30（58.8）16（31.4）35（68.6）5（9.8）46（90.2）49（96.1）2（3.9）15（29.4）36（70.6）46（90.2）5（9.8）41（80.4）10（19.6）35（68.6）16（31.4）37（72.5）14（27.5）41（80.4）10（19.6）8（15.7）43（84.3）41（80.4）10（19.6）50（98.0）1（2.0）48（94.1）3（5.9）33（64.7）18（35.3）15.86±2.65 45（88.2）6（11.8）43（84.3）8（15.7）B 组（n=128）38（29.7）90（70.3）31（24.2）97（75.8）14（10.9）114（89.1）123（96.1）5（3.9）36（28.1）92（71.9）112（87.5）16（12.5）102（79.7）26（20.3）91（71.1）37（28.9）85（66.4）43（33.6）104（81.2）24（18.8）24（18.8）104（81.2）99（77.3）29（22.7）122（95.3）6（4.7）118（92.2）10（7.8）90（70.3）38（29.7）25.15±3.49 112（87.5）16（12.5）108（84.4）20（15.6）C 组（n=183）67（36.6）116（63.4）55（30.1）128（69.9）15（8.2）168（91.8）177（96.7）6（3.3）45（24.6）138（75.4）167（91.3）16（8.7）152（83.1）31（16.9）130（71.0）53（29.0）130（71.0）53（29.0）162（88.5）21（11.5）31（16.9）152（83.1）142（77.6）41（22.4）180（98.4）3（1.6）173（94.5）10（5.5）115（62.8）68（37.2）40.03±5.59 143（78.1）40（21.9）124（67.8）59（32.2）0.001

表3 RFA 组中不同肿瘤直径的亚组临床病例资料的比较（n，%）

3 讨 论

在本项回顾性的研究中，我们根据肿瘤直径对患者进行分层并在各亚组中比较RFA 和SR 组患者的RFS 和OS。结果发现对于肿瘤直径≤2 cm的HCC 患者，RFA 可以达到与SR 的相同的疗效，这与过去的研究结论基本一致［8，9］。Peng 等人开展一项回顾性的临床研究表明对于≤2 cm 的HCC，RFA 的临床疗效完全可以与SR 相媲美，而且他们也建议RFA 更加适合肿瘤位置较深的患者［8］。另一项来自于意大利的多中心回顾性研究也指出对于≤2 cm 的HCC 患者，SR 组与RFA 组的RFS 和OS无显著差异［9］。

足够宽的手术切缘是减低HCC 术后复发的重要因素［10-12］，一些学者认为手术切除的安全切缘宽度为1～2 cm［13，14］，外科手术切除的优势就在于能够保证足够宽的安全的手术边距。目前，一般RFA 的有效直径范围甚至可达到5 cm［8］。所以对于直径≤2 cm 的HCC，RFA 完全可以使肿瘤本身坏死的同时创造出一个直径至少1 cm 的安全边缘。正因为如此APASL 指南也建议将RFA 作为治疗直径≤2 cm 孤立性HCC 的一线方案［15］，与SR相比，RFA 创伤更小、费用更低，肿瘤复发时可重复性更高。所以我们有理由相信对于此类HCC 患者，RFA 能作为一线的治疗方案。

RFA 是否可以达到SR 的疗效，这一问题目前尚且存在很大争议［16］。Lee 等［17］研究认为RFA 治疗肿瘤直径3～5 cm HCC 的疗效与SR 相差不大，但亦有多项回顾性的研究发现SR 较RFA 能明显提高患者总体生存率和无瘤生存率［18，19］。然而上述研究结论皆为单中心、小样本的研究，为了进一步探究该争议，我们联合国内大型医学中心的数据，研究发现对于肿瘤直径超过3 cm 的HCC 患者，无论是RFS 还是OS，SR 均优于RFA。

在直径大小2～3 cm 的HCC 的治疗策略上亦存在争议。EASL 认为RFA 完全可以替代SR。APASL 指南则建议将RFA 作为治疗直径≤2 cm孤立性HCC 的一线方案［15］，而没有将直径大小2～3 cm的HCC纳入到RFA的治疗范围内。AASLD指南建议则将RFA 治疗范围临界值设定为2.5 cm，而当肿瘤直径2.5～3.0 cm 时则慎重选择RFA［20］。过去很少有研究针对2～3 cm 的HCC 群体对此开展相关研究。我们的研究表明SR 的OS 和RFS 均优于RFA。从射频消融的效率来看，对于直径＜2 cm的HCC，其完全消融率为97.2%，而肿瘤直径＜3 cm时，其完全消融率只有90%［9，21］。这提示RFA 在治疗2～3 cm HCC 时有相当数量的患者存在不完全消融。所以对于直径为2～3 cm 的HCC 患者应慎重选择RFA。综上，RFA 的适应人群应设定为肿瘤直径小于2 cm 的极早期肝细胞癌，而对于直径＞2 cm 的HCC 患者应优先选择SR。

此外，我们也比较了不同肿瘤直径患者的临床病理资料，结果发现肿瘤直径与微血管浸润（MVI）阳性率相关。肿瘤直径＞3 cm 的HCC 人群MVI 的阳性率为32.2%，而肿瘤直径＜3 cm 组患者的MVI 阳性率仅为15%左右。这与国内学者研究结论大致相同［22］。从病理学的角度上说，HCC 的病灶不仅仅包括主癌灶，也包括及其周围的MVI和卫星结节［23］。肿瘤直径越大，MVI分布范围更宽［24］。而如今的影像学无法确切地评估MVI 的有无以及MVI分布范围，RFA 只能保证主病灶消融质量，却不能保证MVI 是否得到有效清除，这势必影响RFA 的疗效。而在RFA 组中，我们发现在肿瘤直径较大患者中年龄≥60 岁较多，这一结果也是符合临床实践的。

因此，考虑到中体积的HCC 的MVI 阳性率高、浸润范围广等因素，RFA 难以充分地对其受侵犯的周围组织进行彻底清除，所以对于直径＞2 cm 的HCC 并不推荐行RFA 治疗。