免疫检查点抑制剂相关自身免疫性脑炎1例报告并文献复习

贺 征， 杨帅凯， 牛延良

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)目前已被批准用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、泌尿系统肿瘤、消化系统肿瘤及经典霍奇金淋巴瘤。ICIs作为晚期非小细胞肺癌的一种新的治疗选择，通过增强自身的抗肿瘤免疫反应，可有效抑制癌症进展，延长生存期。由于ICIs缺乏选择性而导致普遍免疫激活，可引起影响任何器官的免疫相关不良事件(immune-related adverse events，irAEs)。神经系统irAEs相对少见，脑炎被认为是一种罕见的、潜在致命的不良事件。本文报道了1例卡瑞利珠单抗致自身免疫性脑炎的病例，并结合国内外报道的相关病例进行分析，总结免疫检查点抑制剂相关自身免疫性脑炎的临床特点，提高对此类不良反应的认识。

1 临床资料

患者，男，65岁，急性起病，以“发现精神行为异常4 h余”为代主诉于2021年4月7日入住我院神经内科。4 h余前患者被家属发现精神行为异常，表现为情绪淡漠，不理会他人，言语错乱，随地小便，不认识人，无行走不稳，无意识丧失、肢体抽搐，无双眼凝视，无攻击行为，上述症状持续存在。既往史：6 y前因左肺腺癌行“左肺上叶切除术”，3 y前发现右侧颞枕叶转移瘤，行伽马刀治疗，并予以培美曲塞联合顺铂方案化疗3周期。后右侧颞枕叶转移瘤多次复发，行放化疗后好转，无明显不良反应。4 m余前(2020年12月24日)再次发现右侧颞叶转移灶，行伽马刀治疗，2021年1月6日开始给予“卡瑞利珠单抗 每3周1次”治疗，末次治疗时间为2021年4月3日，共应用5疗程。患者既往无自身免疫疾病史。体格检查：Bp：150/90 mmHg，神志清，精神差，言语流利，记忆力、定向力、计算力、理解力均下降。眼球居中，向各方向运动充分，无眼震，双侧瞳孔直接及间接对光反射灵敏。四肢肌张力正常，双上肢肌力4+级，双下肢肌力4级，右侧巴氏征阳性，四肢腱反射对称。脑膜刺激征阴性。双肺呼吸音清，未闻及明显啰音，心率76次/分，律齐。MMSE评分：11分。辅助检查：血钠132.7 mmol/L，口服补钠后血钠恢复正常；超敏促甲状腺激素 10.08 mIU/L；感染五项、血同型半胱氨酸、血糖均未见明显异常。心电图提示：(1)窦性心动过缓；(2)ST-T改变。24 h动态脑电图提示：轻度异常脑电图。头部磁共振平扫及增强扫描提示：右侧颞叶可见片状长T1、长T2信号灶；轻微脑萎缩；脑室周围脱髓鞘改变(见图1)。腰椎穿刺：脑脊液无色透亮，压力210 mmH2O，脑脊液白细胞4×106/L，脑脊液葡萄糖2.34 mmol/L，脑脊液总蛋白573.4 mg/L。脑脊液结核菌涂片：未发现抗酸杆菌。脑脊液病毒全项：阴性。脑脊液墨汁染色：未见新型隐球菌。寡克隆区带示：Ser和CSF可见相同的OB条带。副肿瘤标志物(抗Amphiphysin、抗CV2、抗Hu、抗PNMA2、抗Ri、抗Yo抗体)检查均为阴性。血清及脑脊液自身免疫性脑炎抗体(抗NMDAR、AMPAR1、AMPAR2、LGI1、CASPR2、GABABR、DPPX、IgLON5、GABAARα1、GABAARβ3、GlyRα1、mGluR5、D2R、GAD65、Neurexin-3α抗体)：阴性。 入院后第二天患者精神行为异常减轻，可正常言语交流，但反应迟钝，长时间存在生动视幻觉，后间断发作精神行为异常，表现为不认识人、胡言乱语、无目的性活动、烦躁不安，结合患者症状、既往病史、辅助检查，诊断为ICIs相关自身免疫性脑炎。入院后第10天给予“甲强龙 1 g”静脉滴注，5 d后改为“强的松 70 mg(1 mg/Kg)”，每2周减5 mg，同时口服“奥氮平”减轻视幻觉。经上述治疗，患者未再出现行为异常，认知障碍减轻，幻觉明显减少，但整日嗜睡、困倦无力，逐渐减停“奥氮平”，换为“利培酮”后嗜睡症状有所减轻。

图1 头部磁共振示右侧颞叶片状长T1(A)、长T2(B)信号灶(箭头所示)，相应区域增强扫描未见强化(C)

2 讨 论

此例肺腺癌患者经卡瑞利珠单抗治疗后发生脑炎，符合国际工作组提出的可能的自身免疫性脑炎诊断标准[1]，排除了其他病因(肺癌脑转移、癫痫、中枢神经系统感染、代谢紊乱、副肿瘤综合征)，接受过至少1次ICIs静脉输注(5周期)。脑炎的发生和ICIs使用之间的短时间间隔，强烈暗示了两者之间的直接关系。因此，ICIs是导致脑炎发生最可能的原因。

ICIs作为晚期非小细胞肺癌的一种新的治疗选择，通过增强自身的抗肿瘤免疫反应，可有效抑制癌症进展，延长生存期。免疫检查点是参与维持免疫稳态的分子[2]，其功能是防止自身免疫和保持自我耐受。肿瘤细胞可通过分泌可溶性抑制因子、在其表面表达免疫抑制分子和招募其他受抑制的免疫细胞等多种机制逃脱免疫系统[3]。ICIs通过阻断免疫系统中的抑制性信号通路(PD-1通路、CTLA-4通路)，重新激活并促进机体对肿瘤的免疫应答,起到杀伤肿瘤细胞的作用[4]。卡瑞利珠单抗系重组人源化抗程序性细胞死亡1(PD-1)受体单克隆抗体，用于治疗晚期或转移性非小细胞肺癌，其通过抑制PD-1与配体PD-L1和PD-L2在肿瘤微环境中的结合，阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应，发挥抗肿瘤作用。

然而，由于ICIs缺乏选择性而导致普遍免疫激活，这可能导致夸大的不可控的免疫反应，可引起影响任何器官的irAEs，最常见的是皮肤、结肠、内分泌器官、肺和肝脏损害[5]。神经系统irAEs相对少见，据估计发生率约为4.2%[5]，其有多种临床表现，包括中枢和周围性神经功能障碍。其中，脑炎被认为是一种罕见的、潜在致命的不良事件。根据nivolumab、pembrolizumab和atezolizumab的处方信息统计，ICIs相关脑炎的发病率分别为0.2%(1994例)、1%(2799例)和1%(2616例)[6]。有研究报道，脑炎发病的中位时间为ICIs第5次治疗时[7]。本例患者首次出现症状为卡瑞利珠单抗第5次治疗后(12 w)，与文献报道时间一致，提示对于严重irAEs需要持续警惕。

ICIs相关脑炎的临床症状无特异性，可能表现为头痛、发热、虚弱、疲倦、意识模糊、定向力和注意力障碍、记忆障碍、嗜睡、幻觉、癫痫发作以及颈部僵硬等，应用ICIs后出现上述症状应警惕ICIs相关脑炎[8]。仅凭临床症状不能将ICIs相关脑炎与其他疾病区分开来，需进行全面检查以排除脑病的其他潜在病因。脑脊液分析可显示细胞数及蛋白定量升高，1个关于ICIs相关脑炎的多中心队列分析(9例患者)结果显示[7]，脑脊液中位白细胞计数为22/mm3(1～210/mm3)，8例患者有淋巴细胞数增多，所有患者均有蛋白升高。脑脊液细菌学和病毒学分析均为阴性。5例患者头部MRI正常，4例Flair序列有局限性高信号，与脑实质炎症一致。该病例报告患者头部磁共振提示右侧颞叶可见片状长T1、长T2信号灶，无强化，考虑为伽马刀治疗原右颞叶转移灶所致放射性损伤，非脑实质炎症信号。

关于ICIs相关脑炎的治疗，文献报道大剂量甲泼尼龙(1 g/d×5 d)或免疫球蛋白(0.4 g/kg/d×5 d)对大部分患者有效[9]。如果怀疑有ICIs相关脑炎发生，尽早开始使用大剂量类固醇激素，可停止和逆转神经系统并发症。此病例报告患者大剂量应用激素后认知障碍、精神行为异常逐渐减轻。考虑到单克隆抗体的半衰期很长，激素必须在至少前1个月内非常缓慢地减量。如果出现严重的神经毒性效应(3级或4级，指脑炎伴精神行为异常)，ICIs应永久停用[10]。如果激素疗效不佳，须考虑进一步使用免疫球蛋白或血浆置换[11]，必要时可应用免疫抑制剂利妥昔单抗。尽早发现并治疗对预后至关重要，因为早期治疗会增加完全康复的机率。因此，在ICIs使用过程中需严密观察神经系统irAEs，持续保持警惕，一旦发现，及时完善相关检查以排除其他疾病，确证后尽早开始治疗。未来的指南应考虑将ICIs相关自身免疫性脑炎作为一种特殊的临床综合征。