低剂量阿司匹林对轻度子痫前期孕妇凝血功能及血清IL-6、TNF-α、COX-2、TXA2水平的影响

冯小丹，单 委

（南通大学附属妇幼保健院妇产科，江苏 南通 226001）

妊娠期高血压疾病（Hypertensive disease ofpregnancy，HDP）是妇产科常见的并发症，子痫前期（Preeclampsia，PE）是HDP发展的严重阶段，也是妊娠期患者特有的疾病之一，死亡率高[1-2]。PE患者机体小血管痉挛，损伤血管内皮，刺激大量凝血和促凝血因子分泌，促使外源性/内源性凝血系统亢进，患者处于病理性高凝状态。有研究显示，PE患者内皮细胞受到刺激后，使得炎性细胞趋化聚集到炎症部位，表现为炎症反应过度激活[3-4]。目前，国内外关于应用小剂量阿司匹林（Low-dose aspirin，LDA）防治疗子痫前期（Preeclampsia，PE）有较多的报道，但对阿司匹林使用的剂量尚存在一定的争议[5-6]。本研究旨在探讨低剂量阿司匹林对轻度子痫前期（PE）孕妇凝血功能及血清白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、环氧酶2（COX-2）、血栓素A2(TXA2)水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取南通市妇幼保健院妇产科2019年1月至2020年12月收治的112例轻度PE患者为研究对象，按照随机数字表法分成研究组与对照组，每组各56例。对照组患者年龄21～43岁，平均（28.73±2.04）岁；初产妇39例，经产妇17例；舒张压（98.60±10.70）mmHg，收缩压（149.10±14.40）mmHg；发病孕周18～30周，平均（27.18±1.35）周；基础体重59～81 kg，平均（68.57±9.13）kg。研究组患者年龄20～44岁，平均（28.29±2.11）岁；初产妇42例，经产妇14例；舒张压（98.20±10.80）mmHg，收缩压（150.70±14.90）mmHg；发病孕周18～30周，平均（27.44±1.28）周；基础体重58～81 kg，平均（68.36±9.24）kg。两组PE患者一般资料差异无统计学意义(P＞0.05)，有可比性。本研究符合2013年修订的《赫尔辛基宣言》的要求。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准（1）年龄20～44岁，既往无高血压病史；（2）符合文献[7]有关轻度PE的诊断标准；（3）伴有不同程度的高血压；（3）24 h尿蛋白≥300 mg；（4）单胎妊娠；（5）对本研究知情同意。

1.2.2 排除标准（1）双胎或多胎妊娠者；（2）恶性肿瘤或伴有严重器官功能异常者；（3）孕前3个月服用过影响凝血功能的药物者；（4）伴有阴道流血、下腹痛、腰痛、胎盘早剥、前置胎盘等妊娠合并症者。

1.3 治疗方法两组孕妇均定期进行产检，均嘱左侧卧位休息，并对症给予支持治疗。用药期间对胎心进行监测。对照组给予静脉滴注硫酸镁(上海长征富民金山制药有限公司，国药准字H20020018，规格：250 mL:硫酸镁2.5 g与葡萄糖12.5 g)，第一次剂量为2.5 g，静脉滴注30 min，随后维持静脉滴注2 g/h，控制24 h总量为20 g，每天1次。用药期间监测患者生命体征等。研究组予以钙剂+LDA治疗，钙尔奇(惠氏制药有限公司，国药准字H10950029，规格：每片含钙600 mg，维生素D3 125 IU)口服，1片/次，2次/d，早晚各1次；阿司匹林维C肠溶片(北京康必得药业有限公司，国药准字H11022430，规格：阿司匹林0.25 g，维生素C25 mg)口服75 mg，每天1次。两组患者均于终止妊娠前1周停止服药。

1.4 疗效评价标准显效：水肿、头胀痛及视觉异常等症状显著改善或者消失，24 h蛋白尿＜300 mg，舒张压＜90 mmHg、收缩压＜140 mmHg；有效：24 h蛋白尿300～500 mg，舒张压90～100 mmHg、收缩压140～150 mmHg；无效：未达有效标准者[8]。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.5 观察指标采集两组患者空腹静脉血3～5 mL，应用免疫分析仪检测凝血酶原时间（Prothrombintime，PT）、活化部分凝血活酶时间（Activated partial thromboplastin time，APTT），计算凝血酶原活动度（Prothrombin activity，PTA）；检测纤维蛋白原（Fibrinogen，Fib）水平。采用酶联免疫吸附（ELISA）法检测两组患者血清中的炎症因子白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子α（tumor necrotic factor-α，TNF-α）、环氧酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）、血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）水平。实验步骤和操作依据说明书要求进行。所应用的检测仪器为HITACHI 7600全自动生化分析仪（日本日立公司）。

1.6 统计学分析应用SPSS19.0软件进行数据处理。计量数据用均数±标准差（）表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料采用例（%）表示，组间比较采用χ2检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组治疗后临床症状比较对照组显效32例，有效14例，总有效率为82.14%。研究组显效39例，有效15例，总有效率为94.64%。研究组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01），见表1。

表1 两组临床疗效对比/例（%）

2.2 两组治疗前后血压、24 h蛋白尿比较治疗后，两组血压和24 h蛋白尿均低于治疗前(P＜0.05)，且研究组血压、24 h蛋白尿改善优于对照组(P＜0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后血压、24 h蛋白尿比较

2.3 两组治疗前后凝血功能比较治疗后，两组Fib、APTT、PTA低于治疗前（P＜0.05），PT高于治疗前（P＜0.05），且研究组Fib、APTT、PT、PTA改善优于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后凝血功能比较

2.4 两组治疗前后血清炎症因子水平比较治疗后，两组血清中IL-6、TNF-α、COX-2、TXA2低于治疗前（P＜0.05），且观察各指标均低于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组治疗前后血清炎症因子水平比较

3 讨论

PE的发病机制复杂，涉及多个系统及组织，是导致孕产妇死亡的重要原因。轻度PE的传统治疗方式是予以患者适量的硫酸镁静脉滴注[9]。但有学者认为轻度PE进展成子痫的概率不高，无需应用硫酸镁进行预防[10-11]。也有报道显示，预先给予硫酸镁后轻度PE进展为子痫的概率下降，同时还可能防止药物诱发的头晕、胸闷、呼吸困难等副作用[12-13]。

研究显示，PE患者凝血及抗凝系统平衡被打破，患者处于病理性高凝状态，APTT、PT水平下降[14-16]。PTA是PT的另一种表现形式，与PT值成反比。Fib与凝血酶活性关系密切，正常妊娠孕妇随着妊娠周期的延长，Fib水平上升，而PE患者升高更加显著。有研究显示，轻度PE患者采用LDA治疗在某种程度上可以预防进展为子痫，改善母婴结局[17-18]。本研究显示，治疗前，轻度PE患者Fib、APTT、PTA均升高，PT下降；研究组治疗后，APTT、PT高于对照组，Fib、PTA低于对照组（P＜0.05）。说明LDA可能改善了轻度PE患者的血液高凝状态，这与孙艳华[16]的研究结果一致。

炎症因子被证实在多种疾病发病中发挥关键作用。有研究显示，PE患者表现为炎症因子大量被激活，多种致病细胞因子，如TNF-α、IL-6、COX-2等在PE患者血清及胎盘组织中含量升高，提示炎症反应在PE的发病过程中起重要的作用[19-20]。本研究结果显示，轻度PE患者血清中IL-6、TNF-α、COX-2、TXA2水平均上升，这也进一步证实炎症因子参与了PE的发生。而治疗后，研究组患者血清中IL-6、TNF-α、COX-2、TXA2水平均低于对照组，表明LDA能够下调PE患者炎症因子水平。孙红霞等[21]对PE高危患者胎盘组织中IL-6、TNF-α、COX-2、TXA2表达情况进行检测，结果发现，LDA可下调胎盘组织中炎症因子水平，与本研究结果具有一致性。

LDA治疗轻度PE的可能机制：（1）阿司匹林可降低血小板的大量激活和聚集，舒张血管，减少血管对血管紧张素的敏感性，降低血压的同时也能够下调尿蛋白水平，控制PE病情进展。（2）阿司匹林可抑制COX的活性，进而阻止血栓素A2的生成，减少诸多炎症介质和炎症因子的生成与释放，在防治PE中发挥作用[22]。（3）阿司匹林还可降低血浆抗凝血酶Ⅲ水平，抑制纤维结合蛋白的生成，从而发挥降低血液高凝状态的作用，改善胎盘功能，提高PE的临床治疗效果。

综上所述，LDA治疗轻度PE具有较好的临床疗效，改善患者的血液系统高凝状态，降低诸多炎症介质的表达水平。