缬沙坦对早期糖尿病肾病患者血清CysC水平的影响

冯然，刘静芹，崔博坤，于洋

保定市第一医院内分泌科，河北保定 071000

糖尿病肾病（DN）是糖尿病主要的微血管并发症，临床上DN早期缺乏特异性表现，出现持续性尿蛋白阳性后，常认为已发生肾功能损害，这种情况下病情不可逆转，通常发展至终末期肾衰竭。肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate,eGFR）是反映肾功能的可靠指标，但对早期DN的预测不敏感[1]，故寻找敏感可靠的指标反映肾脏的早期损害成为近年来研究的热点。胱抑素C（CysC）是反映eGFR变化的内源性标志物，可灵敏地反映eGFR，且来源稳定，可作为反映肾功能早期变化的可靠指标[2]。CysC是否能更早、更及时地预测轻微肾损伤，目前研究较少。缬沙坦是血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ,AngⅡ）1型受体（angiotensin type 1 receptor,AT1R）拮抗剂，可能通过抑制CysC介导的炎症反应起到保护肾脏d作用。本研究选取2017年1月—2020年6月在保定市第一医院内分泌科住院的T2DM患者66例为研究对象，旨在探讨血清CysC在轻微肾损伤中的临床意义，阐明早期应用缬沙坦是否可以降低血清CysC水平，为DN的早期干预和诊断治疗提供新思路。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择本院内分泌科住院的66例T2DM患者为研究对象，其中男35例，女31例；年龄30～80岁。所有入选对象均合并DR、高血压。在治疗糖尿病的基础上，加服缬沙坦80 mg/d，早晨顿服，应用4周。根据尿微量白蛋白/肌酐比值（UMA/Cr）将T2DM患者分为3组：正NA1组12例，UMA/Cr＜10µg/mg，其中男8例，女4例；年龄50～80岁，平均（63.4±8.1）岁。NA2组19例，UMA/Cr10～30µg/mg，其中男11例，女8例；年龄36～77岁，平均（55.3±10.8）岁。MA组35例，UMA/Cr31～300 µg/mg，其中男16例，女19例；年龄40～78岁，平均（60.5±9.1）岁。NC组30例，其中男13例，女性17例；年龄25～72岁，平均（50.4±12.2）岁。4组患者一般资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。DN的诊断按Mogensen分期标准进行分期，NA1组、NA2组、MA组为Ⅰ～Ⅲ期DN患者。所选患者均对研究知情，自愿签署知情同意书，本研究获取医学伦理委员会批准许可。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：均符合1999年WHO制定的糖尿病诊断和分型标准。排除标准：①有严重心脑血管、肝脏疾病病史者；②近期有糖尿病急性并发症者；③其他原因所致肾病者；④有肾损害药物用药史者；⑤怀孕和哺乳期女性。

1.3 方法

所有受试对象次日清晨空腹抽取肘正中静脉血5 mL，用于血浆CysC的测定，采用胶乳增强免疫透射比浊法，由本院生化检验科用日立7600-110全自动生化仪测定，操作严格依据试剂盒说明书进行。连续3 d应用放射免疫法测定UMA/Cr，取其平均值。

1.4 观察指标

比较NA1组、NA2组、MA组与NC组血清Cys-C水平的差异；比较NA1组、NA2组、MA组用药前后血清CysC水平的差异。

1.5 统计方法

采用SPSS 19.0统计学软件处理数据。计量资料符合正态分布，以(±s)表示，4组差异采用完全随机化设计单因素方差分析（one-way ANOVA），治疗前后比较采用配对t检验；相关性采用Pearson相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 4组血清CysC水平比较

NA1组、NA2组、MA组较NC组明显升高，MA组明显高于NA1组、NA2组，NA2组较NA1组升高，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 4组血清CysC水平比较[(±s)，mg/L]

表1 4组血清CysC水平比较[(±s)，mg/L]

注：与NA0组相比，▲P＜0.05；与NA1组相比，*P＜0.05；与NA2组相比，#P＜0.05

组别NC组(n=30)NA1组(n=12)NA2组(n=19)MA组(n=35)CysC 0.54±0.23（1.05±0.34）▲（1.27±0.18）▲#（1.83±0.31）▲#*F值125.728 P值＜0.001

2.2 用药前后3组血清CysC水平对比

NA1组、NA2组、MA组用药后血清CysC水平较用药前明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 治疗前后血清CysC水平对比(±s)

表2 治疗前后血清CysC水平对比(±s)

时间治疗前治疗后t值P值NA1组(n=12)1.05±0.34 0.82±0.33 5.411＜0.001 NA2组(n=19)1.27±0.18 1.06±0.24 4.995＜0.001 MA组(n=35)1.83±0.31 1.58±0.25 6.776＜0.001

2.3 DN与CysC相关性分析

尿MA/Cr与CysC的相关性采用Pearson相关分析，结果显示CysC与DN为正相关（r=0.711，P＜0.001）。

3 讨论

DN发病机制相对复杂，且发生比较隐匿，很多糖尿病性肾功能损害患者并不能检测到蛋白尿[3-4]。所以早期DN一般不易被察觉，实验室检查是较为重要的手段[5]。研究表明，CysC与早期肾损伤、微血管病变密切相关[6-7]。CysC是一种低分子蛋白，其广泛存在于机体各组织、细胞与体液中，主要经肾脏代谢，但当肾脏功能受损后，该蛋白水平会快速升高，因此CysC可反映肾小球功能受损情况[8]。且CysC不会受到饮食、性别等影响，临床应用价值更高[9]。CysC浓度与eGFR呈负相关，肾小球滤过功能有轻度损伤时，血液中CysC浓度会显著升高，且病情越严重，CysC浓度越高[10]。相关文献指出，与肌酐清除率比较，CysC浓度能更加准确地反映DN患者机体肾小球滤过功能状况[11-12]。在亚临床肾病中，患者机体中血肌酐尚未发生异常时，CysC浓度已表现为明显升高[13]。本研究结果显示，NA1组、NA2组、MA组血清CysC水平（1.05±0.34）、（1.27±0.18）、（1.83±0.31）mg/L较NC组（0.54±0.23）mg/L明显升高，且MA组明显高于NA1组、NA2组(P＜0.05)。相关学者在其研究中得出，对照组、T2DM组、DN组血清CysC水 平 为（0.55±0.14）mg/L，（0.88±0.14）mg/L，(1.69±0.22)mg/L，两研究结果具有一致性[6]。研究表明，尿微量白蛋白阴性、肌酐正常时，血清CysC水平已经升高，可较早地反映早期肾脏损伤；且随着肾脏损害的加重，血清CysC水平明显升高，说明血清CysC水平变化与DN的严重程度相平行，可准确反映肾脏受损程度，与上述研究结果一致。本研究结果中血清CysC与UMA/Cr呈正相关，提示CysC是DN的危险因素，与Kim JH等[14]研究一致。故糖尿病患者进行定期检测血清CysC，可较早的发现轻微的肾损伤，并及时治疗，有效地降低临床肾病发生率。

DN发病机制中肾素/血管紧张素系统(reninangiotensin system,RAS）最为重要。缬沙坦为选择性AT1受体拮抗剂(AT1Ra)，可通过阻断血管紧张素Ⅱ与其AT1型受体结合，改善肾脏血流动力学，增加肾小球滤过率，从而减少尿蛋白的排出。另有研究发现，缬沙坦不仅可以抑制RAS系统，还具有减少炎症因子表达、炎症细胞浸润等作用，能更好地延缓DN的进展[15]，提示缬沙坦可通过抑制CysC介导的炎症反应起到保护肾脏作用。孙志宝等[16]研究表明，应用缬沙坦治疗6个月后血清CysC显著低于对照组(P＜0.05)，表明缬沙坦可显著降低炎症因子水平。本研究结果显示NA1组、NA2组、MA组中应用缬沙坦前后血清CysC水平明显下降，与上述研究结果一致。表明缬沙坦可以降低DN患者血清CysC水平，且有可能通过影响其水平起到保护肾脏的作用，及早应用缬沙坦干预可有效降低DN的进展。

综上所述，血清CysC可能是早期肾脏受损的敏感指标，参与了DN的发生、发展。本文通过研究血清CysC水平变化与DN之间的关系，显示CysC可能成为预测DN的可靠指标，为DN的早期干预或治疗找到新靶点，为临床工作带来新思路。