贞芪扶正颗粒联合吉西他滨与顺铂化疗在非小细胞肺癌合并肺结核患者中的应用效果

许蒙，马群，李卫阳

南阳市第一人民医院呼吸与危重症医学科，河南 南阳 473000

肺结核（pulmonary tuberculosis，PTB）是一种常见的特异性免疫炎症，具有传染性[1]。肺癌是一种常见的呼吸系统恶性肿瘤，肺癌的发病率和病死率均逐年升高，肺癌发病率年增长率为1.63%，在女性中的增长率高于男性[2-3]。肺癌主要以非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）为主[4]。PTB患者出现肺癌的概率远高于健康者，说明PTB与肺癌的发生存在一定联系。NSCLC合并PTB患者最常见的症状是免疫功能下降，因此有学者认为机体免疫调节失衡也许参与了两者的发病过程，并且进一步加重了病情[5]。凝血功能异常也是NSCLC合并PTB患者的一项重要临床特征，PTB和NSCLC患者的机体均处于一种高凝状态，若患者一直处于高凝状态，可能会造成静脉血栓等一系列病理变化，严重影响患者机体恢复[6]。大部分NSCLC患者确诊后处于晚期阶段，通常采取吉西他滨与顺铂联合化疗[7]。鉴于化疗周期较长，NSCLC合并PTB患者的脏器会受到损伤，因此临床提出营养辅助支持治疗来减少患者的不良反应。中药可以有效减轻化疗药物不良反应，明显提高患者的免疫功能[8]。贞芪扶正颗粒来源于中医药方，对肺部疾病具有良好的调理效果，其辅助疗效已在肿瘤患者的化疗过程中得到证实。贞芪扶正颗粒对NSCLC患者也具有良好的疗效，但用于NSCLC合并PTB患者的相关报道较少，且未观察其对患者免疫炎性反应指标及凝血功能指标的影响。基于此，本研究探讨贞芪扶正颗粒联合吉西他滨与顺铂化疗在NSCLC合并PTB患者中的应用效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月至2020年1月南阳市第一人民医院收治的NSCLC合并PTB患者。纳入标准：①经影像学和实验室检查，所有患者心胸均出现明显病灶且痰结核菌实验结果呈阳性，符合《肺结核诊断和治疗指南》[9]中相关诊断标准；②符合《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2018版）》[10]中NSCLC的诊断标准，经细胞学及病理学检查确诊为NSCLC；③年龄30～75岁；④首次发病，无其他恶性肿瘤史；⑤生存期＞6个月；⑥近3个月内未接受化疗及相关药物治疗。排除标准：①合并严重化疗禁忌证或对治疗药物过敏；②神志不清，合并认知功能障碍；③合并肝肾功能严重障碍；④合并自身免疫系统疾病。依据纳入和排除标准，本研究共纳入80例患者。根据治疗方式的不同将患者分为对照组（n=32）和联合组（n=48），对照组患者给予吉西他滨与顺铂化疗，联合组患者在对照组的基础上给予贞芪扶正颗粒治疗。对照组中，男18例，女 14例；年龄44～68岁，平均（57.24±4.61）岁；PTB病程 1～3年，平均（1.82±0.52）年；肿瘤分期：Ⅲ期19例，Ⅳ期13例；贫血20例。联合组中，男23例，女25例；年龄43～69岁，平均（58.81±5.21）岁；PTB病程 1～3年，平均（1.75±0.58）年；肿瘤分期：Ⅲ期23例，Ⅳ期25例；贫血29例。两组患者的性别、年龄、PTB病程、肿瘤分期、贫血情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

两组患者均给予PTB相关治疗，具体用药方案：口服利福平0.45 g、异烟肼0.30 g、吡嗪酰胺1.50 g，当患者PTB病情好转后，口服利福平0.45 g、异烟肼0.30 g，连续服用4个月。患者PTB病情稳定后再给予抗肿瘤治疗。对照组患者给予吉西他滨与顺铂化疗，第1、8天静脉滴注吉西他滨1000 mg/m2，第1、3天静脉滴注顺铂75 mg/m2，21天为1个周期，共治疗4个周期。联合组患者在对照组的基础上给予贞芪扶正颗粒治疗，每次口服剂量为15 g，每天2次，共服用4个月。

1.3 观察指标及评价标准

①临床疗效：治疗4个月后，依据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[11]评估两组患者的临床疗效。完全缓解（complete response，CR）：肿瘤病灶完全消失且至少持续4周；部分缓解（partial response，PR）：基线病灶长径总和缩小≥30%，至少持续4周；疾病稳定（stable disease，SD）：基线病灶长径总和缩小＜30%或增大＜20%；疾病进展（progression disease，SD）：基线病灶长径总和增大≥20%或出现新病灶。总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。②免疫炎性反应指标：治疗前及治疗4个月后，采用流式细胞仪检测两组患者的外周血CD4+、CD8+、辅助性T细胞（T helper cell，Th）1、Th2等T细胞亚群水平，并计算CD4+/CD8+和Th1/Th2。采集两组患者的清晨空腹静脉血约3 ml，离心后获得血清，采用免疫比浊法和酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）检测两组患者的血清C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平，CRP检测试剂盒购自武汉纯度生物科技有限公司，IL-6检测试剂盒购自北京索莱宝科技有限公司，所有操作均严格按说明书进行。③凝血功能指标：治疗前及治疗4个月后，采用免疫比浊法检测两组患者的血清D-二聚体（D-Dimer，D-D）水平，采用ELISA检测两组患者的血清纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）水平，D-D检测试剂盒和FIB检测试剂盒分别购自北京百奥莱博科技有限公司和赛奥生物科技有限公司。④肝肾功能指标：治疗前及治疗4个月后，采用日立H7180全自动生化分析仪检测两组患者的血清肌酐（serum creatinine，Scr）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）水平。⑤不良反应：统计抗肿瘤治疗期间两组患者的不良反应发生情况，包括白细胞计数减少、脱发、乏力、贫血、恶心呕吐。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

治疗后，联合组患者的总有效率为75.00%（36/48），高于对照组患者的50.00%（16/32），差异有统计学意义（χ2=5.275，P=0.022）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[n（%）]*

2.2 免疫炎性反应指标的比较

治疗前，两组患者的CD4+/CD8+、Th1/Th2、CRP及IL-6水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的CD4+/CD8+、Th1/Th2均高于本组治疗前，CRP和IL-6水平均低于本组治疗前，联合组患者的CD4+/CD8+、Th1/Th2均高于对照组，CRP和IL-6水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患者免疫炎性反应指标的比较

2.3 凝血功能指标的比较

治疗前，两组患者的D-D、FIB水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的D-D、FIB水平均低于本组治疗前，联合组患者的D-D、FIB水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 治疗前后两组患者凝血功能指标的比较

2.4 肝肾功能指标的比较

治疗前，两组患者的Scr、BUN、TBIL、ALT水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的BUN、TBIL、ALT水平均高于本组治疗前，对照组患者的Scr水平高于治疗前，联合组患者的Scr、BUN、TBIL、ALT水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表4）

表4 治疗前后两组患者肝肾功能指标的比较

2.5 不良反应发生情况的比较

治疗期间，联合组患者的不良反应总发生率为35.42%（17/48），低于对照组患者的59.38%（19/32），差异有统计学意义（χ2=4.453，P=0.035）。（表5）

表5 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

3 讨论

机体免疫功能失调是NSCLC和PTB患者共有的特征，因此提高NSCLC合并PTB患者的免疫功能对于控制病情具有重要意义[12-13]。随着PTB和NSCLC病情发展，许多患者会出现凝血功能异常，无论PTB还是NSCLC患者，其体内凝血效应均高于健康者，这也是引发动脉血栓从而导致肿瘤患者猝死的原因。

在细胞免疫过程中，CD4+是最主要的T淋巴细胞之一，是机体免疫屏障最重要的组成部分[14]。CD4+活化后可以分化为Th1、Th2等效应T细胞亚群。当机体出现免疫缺陷时CD4+/CD8+会迅速下降。Th1/Th2失调会使免疫反应介导的病情加重[15]。在慢性肺部疾病进展过程中Th1/Th2降低，在晚期卵巢癌患者中也存在类似情况。因此，CD4+/CD8+与Th1/Th2可以反映机体的免疫功能，在一定范围内，比值越高表明患者的免疫功能越好。

李恩喜等[16]研究发现，临床分期、贫血均是NSCLC患者化疗疗效的影响因素。因此本研究在选取两组患者时排除了上述因素的干扰，使结果的可信度更高。本研究结果显示，联合组患者的总有效率高于对照组（P＜0.05），与柏松等[17]研究结果一致。中医认为肺癌的主要发病原因为正虚邪实，通过益气养阴可以提高NSCLC合并PTB患者的治疗效果[18]。刘杰[19]的研究发现，扶正消积胶囊可以提高NSCLC化疗患者的总有效率。本研究中使用的贞芪扶正颗粒主要成分为黄芪和女贞子，扶正消积胶囊的主要成分为黄芪、三棱、水红花子等，虽然成分不尽相同，但却具有相似的疗效，黄芪归肺经可以升阳补气，女贞子入肝经可以活血益气，与扶正消积胶囊中的三棱、水红花子作用相似，两组同为中药复方制剂，多药合用具有健脾益气作用。贞芪扶正颗粒服用后可能通过促进患者气机畅通，减轻患者血瘀气滞程度，进一步提升化疗效果。PTB患者的Th1/Th2降低，导致炎性因子表达出现异常，从而导致肺部出现炎性损伤。CRP和IL-6分别是由肝脏细胞和外周组织细胞分泌的炎性因子，其水平可以反映机体的炎性反应程度[20]。对肿瘤患者而言，炎性反应程度越高，患者乏力感越明显。本研究结果显示，治疗后，联合组患者的CD4+/CD8+、Th1/Th2均高于对照组，CRP和IL-6水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），与郭金仓[21]的研究结果有类似之处。现代药理学研究已经证实了贞芪扶正颗粒具有改善患者免疫功能的作用。黄芪可以降低大鼠的IL-6水平并提高其免疫力。本研究结果表明，对于NSCLC合并PTB患者，贞芪扶正颗粒也同样具有提高患者免疫功能和下调炎性反应水平的作用。NSCLC合并PTB患者会因结核杆菌和免疫功能下降导致凝血功能异常，从而使机体处于高凝状态。D-D和FIB是反映机体凝血状态的分子标志物，其含量与癌栓形成有关[22]。本研究结果显示，治疗后，联合组患者的D-D、FIB水平均低于对照组（P＜0.05），与蔡振颖等[23]研究结果有相似之处，说明贞芪扶正颗粒可以改善患者的凝血功能。其原因可能是女贞子具有活血益气的功能，而黄芪可能通过降低患者的血清内皮缩血管肽，增加一氧化氮水平，从而改善机体的高凝状态[24]。化疗会对肺癌患者的肝肾功能造成损伤，本研究对两组患者的肝肾功能指标进行检测，结果发现，治疗后，联合组患者的Scr、BUN、TBIL、ALT水平均低于对照组（P＜0.05），说明联合组患者的肝肾功能损伤程度低于对照组，分析其原因可能是黄芪和女贞子具有滋阴补肾和健脾益气功能。顺铂是一种以细胞DNA作为靶点并抑制DNA复制的金属络合物，可以诱导细胞凋亡。而吉西他滨的主要作用是在细胞周期中阻断细胞从G1期向S期过渡，从而抑制细胞增殖，但这两种药物均为非特异性抗肿瘤药物，使用时会损伤患者脏器，引发消化道反应，如恶心和呕吐，造成骨髓抑制，出现白细胞计数减少等不良反应。本研究对两组患者治疗期间的不良反应进行统计，结果发现，联合组患者的不良反应总发生率低于对照组（P＜0.05），究其原因可能是贞芪扶正颗粒提高了患者的免疫功能，激活了淋巴细胞和中性粒细胞，机体免疫功能升高和中性粒细胞激活可以很好地降低炎性反应[25]。

综上所述，贞芪扶正颗粒联合吉西他滨与顺铂化疗可以提高NSCLC合并PTB患者的临床疗效，降低免疫炎性反应，改善凝血功能，减轻肝肾功能损伤，减少治疗期间的不良反应。