异甘草酸镁对经导管动脉栓塞化疗术后原发性肝癌患者肝功能和细胞免疫的影响

徐珍，赖小欢

赣州市第五人民医院1药剂科，2肝病科，江西 赣州 341000

原发性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）是临床常见的一种恶性肿瘤，主要发生于肝细胞或肝内胆管细胞，该病进展快、发现迟、恶性程度和病死率均较高，对人们的健康造成了极大的威胁[1-3]。仅有部分PHC患者能够进行根治性切除术治疗，大部分患者仍只能进行非手术治疗。随着介入诊疗技术的发展，目前介入治疗也成为了临床治疗PHC的有效方法，当下主要用于治疗PHC的方式是肝切除术联合经导管动脉栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization，TACE），原理是行切除术后将导管选择性或超选择性对机体肝癌供血靶动脉进行栓塞以达到肿瘤坏死的结果，恢复患者自身免疫功能[4-5]。但研究表明，患者在接受TACE治疗后产生的一系列不良反应也不容轻视，化疗药物的不良反应会对患者的内脏造成损伤，影响治疗效果[6]。因此，术后保护肝功能并促进PHC患者恢复，提高患者的机体免疫力极为重要。研究发现，在TACE术后，使用异甘草酸镁的PHC患者的肝功能能够明显改善[7]。故本研究探讨异甘草酸镁对TACE术后PHC患者肝功能和细胞免疫的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018年6月至2020年6月赣州市第五人民医院收治的PHC患者的病历资料。纳入标准：①符合PHC诊断标准[8]，并经病理学检查确诊；②初次行TACE治疗；③入院前1个月未进行过放化疗；④无介入治疗禁忌证；⑤临床资料完整。排除标准：①术前肝功能严重障碍，Child-Pugh分级为C级；②活动性肝炎或肿瘤远处转移；③弥漫性肝癌。根据纳入、排除标准，共纳入82例PHC患者，按照治疗方法不同分为对照组和观察组，每组41例。对照组患者TACE术前1天及术后3天静脉滴注还原型谷胱甘肽，观察组患者TACE术前1天及术后3天静脉滴注异甘草酸镁。观察组中，男26例，女15例；年龄32～65岁，平均（52.74±7.61）岁。对照组中，男27例，女14例；年龄33～67岁，平均（54.12±8.22）岁。两组患者性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

两组患者均行数字减影血管造影检查，然后进行常规TACE治疗，操作方法：对腹股沟进行常规消毒，操作台铺好无菌纸，经股动脉局部麻醉，采用Seldinger穿刺法将导管穿刺到肝动脉，将4F导管鞘插入肝总动脉进行诊断性血管造影，以确定病灶情况，选择性将导管插入肝部靶血管，经导管向靶血管注入混悬液，并对着色区肿瘤进行栓塞，观察沉积程度。混悬液构成：碘化油10 ml、卡铂300 ml、表柔比星50 mg，药量根据患者自身情况进行调整，必要时使用栓塞微球或聚乙烯醇颗粒。

两组患者均于术前1天及术后3天行保肝治疗，对照组患者静脉滴注还原型谷胱甘肽1.2 g和维生素C 3 g，每日1次。观察组患者静脉滴注异甘草酸镁150 mg和维生素C 3 g，每日1次。

1.3 观察指标

①肝功能指标：采集患者清晨空腹静脉血5 ml，1500 r/min离心15 min后保存，于治疗前与治疗2周后使用全自动生化分析仪应用酶动力法测定肝功能指标水平，包括血清总胆红素（total bilirubin，TBIL）、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）及天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST），均严格按照试剂盒使用说明操作。②细胞免疫因子：于治疗前与治疗2周后抽取患者清晨空腹静脉血5 ml，置于抗凝管中，1500 r/min离心5 min后去除上清液，100 μl样本加入 20 μl荧光抗体试剂，洗涤2次后使用流式细胞仪测定CD3+、CD4+、CD8+水平。③炎症指标：治疗前与治疗2周后分别采集患者清晨空腹静脉血，使用酶联免疫吸附法测定血清肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、核因子 κB（nuclear factor-κB，NF-κB）与白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平，均严格按照试剂盒使用说明操作。④不良反应：统计两组患者治疗后胃肠道反应、发热等不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0统计软件处理数据，计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肝功能指标的比较

治疗前，两组患者TBIL、ALT、AST水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗2周后，两组患者TBIL、ALT、AST水平均高于本组治疗前，但观察组患者TBIL、ALT、AST水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表1）

表1 治疗前及治疗2周后两组患者肝功能指标的比较

2.2 T细胞亚群水平的比较

治疗前，两组患者 CD3+、CD4+、CD8+水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗2周后，两组患者CD3+、CD4+水平均高于本组治疗前，CD8+水平均低于本组治疗前，且观察组患者CD3+、CD4+水平均高于对照组，CD8+水平低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 治疗前及治疗2周后两组患者T细胞亚群水平的比较

2.3 炎症指标的比较

治疗前，两组患者TNF-α、NF-κB及IL-6水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗2周后，两组患者TNF-α、NF-κB及IL-6水平均低于本组治疗前，且观察组患者TNF-α、IL-6及NF-κB水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 治疗前及治疗2周后两组患者炎症指标的比较

2.4 不良反应发生情况的比较

观察组患者不良反应总发生率为9.76%（4/41），低于对照组患者的26.83%（11/41），差异有统计学意义（χ2=3.998，P＜0.05）。（表4）

表4 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

3 讨论

PHC早期无明显特异性症状，典型症状如腹腔积液、脾机能亢进等又多发于晚期，故临床确诊患者大多已临近中晚期，术后复发率高，生存率低[9-10]。对于这类患者，目前临床采取TACE达到延长患者生存时间的目的。肝动脉为PHC的供血动脉，TACE通过在肝动脉中根据患者情况注入相应的化疗药物和栓塞剂，使肿瘤血液供应减少，细胞缺氧缺血坏死，肿瘤抑制因子减少，削弱对免疫功能的抑制作用，使患者术后的自身免疫功能逐渐恢复。

研究发现，行TACE治疗的PHC患者常伴随药物性肝损伤或急性肝功能不全[11]。本研究发现，治疗2周后，两组患者TBIL、ALT、AST水平均上升，但观察组患者TBIL、ALT、AST水平均低于对照组，表明异甘草酸镁较还原型谷胱甘肽能更好地保护行TACE治疗的PHC患者的肝功能。导致TACE术后肝功能受损的原因，一方面是药物的毒性作用，临床对PHC患者的治疗主要使用栓塞剂和化疗药物，这些药物在发挥杀灭肿瘤细胞作用的同时，会损伤肝细胞，引起肝细胞变性，对患者的肝组织造成一定损伤；另一方面，血供障碍也会引起肝细胞损伤[12]。采用异甘草酸镁治疗，其有效成分主要从甘草中获得，可以有效改善机体过氧化状态，调节机体免疫，清除氧自由基，在改善肝功能的同时减少肝脏损伤。

炎症因子的激活也是肝脏受损的主要原因之一，NF-κB通路是重要的炎症通路，其中p65是该通路的核心蛋白，负责调控TNF-α及IL-6的表达，是反映肝脏炎症的重要指标。T细胞主要介导细胞免疫功能，CD3+是成熟T淋巴细胞表面标志，CD4+属于辅助性T细胞，CD8+属于抑制性T细胞，可有效抑制肿瘤生长。研究显示，肝癌患者CD3+、CD4+水平异常降低，CD8+水平异常升高，患者免疫功能紊乱，从而导致肿瘤进一步生长、侵袭[13]。本研究发现，TACE治疗后患者体内TNF-α、NF-κB及IL-6水平均有所改善，但观察组患者改善更为明显，提示异甘草酸镁更能增强患者免疫功能，降低炎症的效果较还原型谷胱甘肽更好。还原型谷胱甘肽是由谷氨酸、胱氨酸和甘氨酸组成的具有活性巯基的三肽，通过活化氧化还原系统、巯基酶及超氧化物歧化酶，从而减少肝组织的损伤，是临床上常用的保肝药物。异甘草酸镁具有高亲酯性和抗炎活性[14]，能有效降低过氧化物酶和丙二醛含量，使超氧化物歧化酶活性增强，能够清除患者体内的氧自由基，抑制线粒体细胞色素C产生，通过调节机体的过氧化状态和免疫状态，减少细胞膜和线粒体膜的损伤，促进患者肝细胞的再生修复。此外，异甘草酸镁抑制了NF-κB通路，降低了肝脏的炎症反应，同时因其较好的亲脂性和对肝脏的高靶向性，抗炎速度快，程度强，起效速度明显较快。

本研究结果显示，治疗2周后，观察组患者的不良反应总发生率较低，表明异甘草酸镁和还原型谷胱甘肽相比，对患者产生不良反应的概率更低。肝脏和肿瘤组织相继缺血坏死、化疗药物的毒性作用等均会导致栓塞术后综合征的发生，而异甘草酸镁具有较强的抗炎活性作用[15]，通过抗炎和免疫调节，能更好地调控免疫功能，降低患者TACE术后不良反应发生率，具有一定的安全性。

综上所述，异甘草酸镁的应用不仅能够更有效地改善行TACE治疗的PHC患者的TBIL、ALT、AST水平，对TNF-α、NF-κB及IL-6等炎症指标也起到一定的改善作用，能够有效降低不良反应发生率，增强患者免疫功能，对患者的肝功能起到迅速有效的保护作用，有重要的临床意义，值得推广。