基于MRI的中孕期非综合征唇和（或）腭裂胎儿脑二维径线定量评估

李贞，王克扬，王莉，姚苓，马玉庆，吴青青*

1.首都医科大学附属北京妇产医院超声科，北京 100026；2.北京妇幼保健院，北京 100026；3.首都医科大学附属北京妇产医院放射科，北京 100026；*通信作者 吴青青 qingqingwu@ccmu.edu.cn

唇和（或）腭裂（cleft lip and/or palate，CL/P）是口腔颌面外科最常见的先天性出生障碍，其中不合并其他系统畸形者称为非综合征唇和（或）腭裂（nonsyndromic CL/P，NSCL/P），约占70%[1]。我国CL/P发生率高于全球平均水平，每年新增NSCL/P新生儿约2.3万例[2]。胚胎发育研究证实，伴随唇裂/腭裂发生，NSCL/P小鼠神经元发育异常[3]。目前NSCL/P人群认知功能障碍病因模型认为，NSCL/P患者脑发育异常与唇裂/腭裂同时发生，导致其出现认知功能障碍（中枢性听觉处理障碍、语言功能障碍、学习障碍、注意力障碍等）的风险远高于正常人群[4-7]。NSCL/P新生儿合并声调诱发的相关电位异常，提示其可能在胎儿期已出现脑结构及功能异常[8]。与正常人群相比，NSCL/P儿童及成人合并听觉、语言功能、行为及社会功能相关脑区结构异常[9-13]，但目前鲜有评价NSCL/P胎儿脑结构的研究。本研究采用产前MRI量化评价NSCL/P胎儿脑二维径线，为产前量化评估NSCL/P胎儿脑发育、胎儿出生后尽早开始认知功能检测及干预提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 前瞻性纳入2018年1月—2019年12月在首都医科大学附属北京妇产医院招募的30例NSCL/P胎儿和30例正常胎儿（对照组）。两组胎儿孕周、性别、两组孕妇（受试胎儿母亲）年龄相匹配。纳入标准：单胎妊娠、合并/不合并CL/P。排除标准：①胎儿合并其他系统发育异常，如肢体、泌尿系统、呼吸系统、循环系统异常等；②胎儿合并染色体异常；③胎儿宫内生长受限；④孕妇合并妊娠期并发症（如妊娠期高血压、糖尿病等）；⑤孕妇合并MRI禁忌证。对照组征募因胎儿体位原因，胎儿超声筛查中颅内结构显示不清者，孕妇自愿进行MRI检查以了解胎儿颅脑结构发育情况。本研究经本院医学研究伦理委员会批准（2017-KY-085-02），所有受试者均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 嘱孕妇仰卧或左侧卧，平静呼吸，足先进，先定位并扫查胎儿后，重点扫描胎儿头部。胎儿头颅图像采集使用GE 3T MR 振扫描仪Discovery750，腹部8通道线圈。扫描参数[14]：采集全脑轴位T2WI：TR 2 152 ms，TE 84.5 ms，矩阵384×384，采集次数1～3次，层厚2 mm，间隔0 mm，层数36。于母体屏气、胎儿胎动较少时采集数据。胎动频繁时嘱孕妇休息后再次采集。

1.3 胎儿颅脑二维径线测量 由1名具有3年儿童神经影像学诊断经验的主治医师测量胎儿大脑相关径线（图1），包括：骨双顶径（skull biparietal diameter，SBD）：轴位胎儿双侧顶骨间的最宽距离，测量标置于一侧顶骨外缘到对侧顶骨内缘（图1A）；骨枕额径（skull occipitofrontal diameter，SOD）：轴位额骨和枕骨之间的最宽距离，测量标置于颅骨低信号区中间（图1B）；头围（head circumference，HC）：轴位颅骨外缘最大周长（图1C），沿颅骨外缘进行勾勒[15]；小脑最大横径（transverse cerebellar diameter，TCD）：轴位胎儿小脑半球最宽左右径（图1D）[15]；外侧裂深度（sylvian fissure depths，SFD）：在紧靠前连合和透明隔腔下方的轴位上测量，从岛叶皮质最外缘到蛛网膜下腔与颅骨之间的界面，垂直于正中纵裂的线（图1E）[16]；岛叶深度（insular depths，ID）：在紧靠前连合和透明隔腔下方的轴位上测量，从正中纵裂到岛叶皮质最外缘的垂直线（图1F）[16]。在左、右两侧脑半球分别测量SFD及ID（图1F）。以上均重复测量3次，取平均值。计算与SBD的比值，校正双侧SFD及ID（SFD/SBD、ID/SBD）[16]。

图1 胎儿T2WI标准平面及颅脑二维径线测量指标。A：骨双顶径；B：骨枕额径；C：头围；D：小脑最大横径；E：外侧裂深度；F：岛叶深度

1.4 统计学分析 采用SPSS 25.0软件，计量资料以±s表示，两组比较采用独立样本t检验；计数资料以例数表示，组间比较采用χ2检验；分别对两组胎儿孕周与SBD、SOD、TCD、HC、SFD、ID、双侧SFD/SBD、双侧ID/SBD进行Pearson相关分析，以拟合直线图表示结果，同时进行线性回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料 两组孕妇年龄、胎儿孕周、性别组成差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 NSCL/P胎儿与对照组胎儿一般资料比较

2.2 脑二维参数与孕周的关系 两组胎儿SBD、SOD、TCD、左侧外侧裂深度（L-SFD）、右侧外侧裂深度（RSFD）、左侧岛叶深度（L-ID）、右侧岛叶深度（R-ID）、HC均与孕周呈正相关，各径线随孕周增加而增大（NSCL/P组r=0.936、0.884、0.918、0.881、0.852、0.559、0.755、0.920，P均＜0.01；对照组r=0.878、0.937、0.888、0.512、0.513、0.847、0.817、0.931，P均＜0.01），见图2。NSCL/P组左侧外侧裂深度与骨双顶径比值（LSFD/SBD）与孕周呈正相关（r=0.611，P＜0.001），NSCL/P组胎儿右侧外侧裂深度与骨双顶径比值（R-SFD/SBD，r=0.331）、左侧岛叶深度与骨双顶径比值（L-ID/SBD，r=-0.197）、右侧岛叶深度与骨双顶径比值（R-ID/SBD，r=-0.137）与孕周无相关性（P均＞0.05）；对照组LSFD/SBD（r=-0.163）、R-SFD/SBD（r=-0.231）、L-ID/SBD（r=0.143）、R-ID/SBD（r=0.097）与孕周无相关性（P均＞0.05）。

图2 两组胎儿脑二维径线测量指标与孕周分布的散点图及生长拟合直线。红色空心圆、红色直线表示NSCL/P组，蓝色空心圆、蓝色直线表示对照组；SBD：骨双顶径；SOD：骨枕额径；HC：头围；TCD：小脑最大横径；L-SFD：左侧外侧裂深度；R-SFD：右侧外侧裂深度；L-ID：左侧岛叶深度；R-ID：右侧岛叶深度

NSCL/P胎儿各指标与孕周的线性回归方程分别为：SBD（mm）=3.296×孕周-17.857，r2=0.876，P＜0.001；SOD（mm）=3.933×孕周-21.947，r2=0.781，P＜0.001；TCD（mm）=1.621×孕周-13.799，r2=0.843，P＜0.001；L-SFD（mm）=0.943×孕周-12.860，r2=0.776，P＜0.001；R-SFD（mm）=0.729×孕周-7.281，r2=0.727，P＜0.001；L-ID（mm）=0.686×孕周+0.938，r2=0.312，P=0.001；R-ID（mm）=0.812×孕周-2.491，r2=0.571，P＜0.001；HC（mm）=4.463×孕周-24.576，r2=0.846，P＜0.001。

对照组胎儿各指标与胎儿孕周的线性回归方程分别为：SBD（mm）=3.274×孕周-16.913，r2=0.770，P＜0.001；SOD（mm）=3.570×孕周-12.513，r2=0.877，P＜0.001；TCD（mm）=1.671×孕周-14.612，r2=0.789，P＜0.001；L-SFD（mm）=0.420×孕周+0.840，r2=0.262，P=0.004；R-SFD（mm）=0.455×孕周-0.242，r2=0.263，P=0.004；L-ID（mm）=1.053×孕周-7.552，r2=0.718，P＜0.001；R-ID（mm）=1.030×孕周-7.064，r2=0.668，P＜0.001；HC（mm）=4.225×孕周-18.165，r2=0.866，P＜0.001。

2.3 两组胎儿脑二维参数差异 两组SBD、SOD、TCD、HC差异均无统计学意义（P＞0.05）；NSCL/P胎儿L-SFD/SBD、R-ID/SBD低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 NSCL/P胎儿与对照组胎儿脑二维径线比较（±s）

表2 NSCL/P胎儿与对照组胎儿脑二维径线比较（±s）

注：NSCL/P：非综合征唇和（或）腭裂；SBD：骨双顶径；HC：头围；SOD：骨枕额径；TCD：小脑最大横径；L-SFD：左侧外侧裂深度；R-SFD：右侧外侧裂深度；L-ID：左侧岛叶深度；R-ID：右侧岛叶深度

组别例SBD HC SOD TCD R-SFD/数（mm）（mm）（mm）（mm）L-SFD/SBD SBD L-ID/SBD R-ID/SBD NSCL/P 30 63.06±6.13 84.98±8.45 74.61±7.75 25.99±3.07 0.162±0.018 0.168±0.014 0.282±0.030 0.277±0.022 0.288±0.018 t值 -1.545 -1.555 -1.506 -1.857 -2.958 -0.936 -1.003 -2.246对照组30 65.41±5.67 88.08±6.90 77.27±5.79 27.41±2.86 0.174±0.015 0.171±0.013 0.288±0.016 P值0.128 0.125 0.138 0.068＜0.01 0.353 0.320 0.029

3 讨论

3.1 NSCL/P胎儿合并脑二维参数异常 MRI是协助产前超声诊断的重要成像方法，在胎儿脑发育异常诊断中具有重要作用，如在脑室扩张的病因诊断[17]、颅内出血诊断[18]等。目前应用超声及MRI评估胎儿脑二维径线已广泛应用于产前胎儿的脑评估。与超声相比，MRI分辨率高、不受孕妇腹壁脂肪厚度干扰，在评估胎儿脑结构方面有更大优势。本研究结果表明，随孕周增加，SBD、HC、TCD不断增大。Napolitano等[19]研究发现，SFD能较好地评价脑皮层的发育，胎儿SFD与孕周呈正相关，与本研究结果相符，表明随孕周增加，胎儿脑皮层不断发育。本研究发现NSCL/P胎儿左侧SFD/SBD与孕周呈正相关，而右侧SFD/SBD与孕周无相关性，提示NSCL/P胎儿左，右脑半球SFD的增加速度可能存在差异，此区域与Habas等[20]的研究中胎儿脑半球发育的差异区域接近，可能提示胎儿脑半球间发育的差异性。NSCL/P胎儿左侧SFD/SBD、右侧ID/SBD低于对照组，提示NSCL/P胎儿可能伴有脑皮层发育迟缓。此外，外侧裂、岛叶区域与脑语言功能区（额下回、额下回后区）[21]位置接近，不排除这是NSCL/P人群出生后语言功能障碍高风险的早期脑结构发育基础。

3.2 NSCL/P成人及儿童合并脑结构异常 Ansen-Wilson等[3]发现NSCL/P小鼠胚胎发育中唇腭裂与内侧神经节隆起中断同步发生，NSCL/P小鼠γ-氨基丁酸能皮层中间神经元迁移和分化受阻，表明伴随唇裂/腭裂发生，脑神经元发育异常。多数研究认为NSCL/P患者颅内容积和全脑容积与正常人群无明显差异[9,13]，仅一项研究发现NSCL/P儿童/青少年的脑容积减低[12]。有研究发现NSCL/P患者脑灰质和白质与正常人群仅在额叶和枕叶存在差异[9,12]，并且男性和女性NSCL/P患者的灰质差异区域不同[12-13]。NSCL/P患者皮质下体积[11-12]和小脑体积减低[9,12]在多数研究和不同发育阶段中稳定出现。Kuhlmann等[10]研究表明NSCL/P患者局部脑区的生长轨迹不同于正常受试者，小脑灰质和皮质下区的体积始终较低。

3.3 本研究的局限性 本研究未将NSCL/P胎儿具体分型为单纯腭裂、单纯唇裂、唇裂合并腭裂，这主要受限于纳入样本量，分型后单纯唇裂及单纯腭裂病例数太少（≤5例），使统计结果缺乏说服力；此外，由于胎儿脑体积手动分割耗费较长，本研究未对NSCL/P胎儿进行三维脑体积评估。下一步将应用三维脑体积量化评估NSCL/P胎儿宫内脑发育情况。

总之，中孕期NSCL/P胎儿脑各二维径线与对照组存在差异，通过产前MRI量化评价胎儿大脑二维径线具有可行性，可为产前量化评估NSCL/P胎儿脑发育、胎儿出生后尽早开始认知功能检测及干预提供参考。