基于医院药物警戒系统的丹红注射液安全性再评价*

葛莉莉，沈 颖，刘瑕瑜，薛莉丽，何小燕，袁秀研，戴 婷

江苏省宜兴市人民医院 药学部,宜兴 214200

中药注射剂由于提取过程、制备工艺等存在一定的难点，因此导致其在临床使用后出现较多副作用。目前，中药制剂临床安全性再评价的方法较多，但这些方法各有优缺点[1]，因此，寻找一种更加有效、简单、费用低的手段迫在眉睫。

中国医院药物警戒系统（CHPS）可全方位、多角度地采集医院药品不良反应（ADR）信息并及时给予预警。巢式病例对照研究（NCCS）是将病例对照研究与队列研究相结合的一种研究方法，其效果显著[2]。丹红注射液主要成分为丹参、红花，具有活血化瘀、通脉舒络的功效[3]，用于瘀血闭阻所致的心脑血管疾病。本研究利用CHPS 结合NCCS 进行研讨，对丹红注射剂安全性进行再评价，并为中药注射剂安全性评价提供思路和借鉴。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年4 月1 日～2019 年10 月31 日在本院使用丹红注射液的住院患者，共4163 例。从HIS 系统中提取患者的性别、年龄、过敏史、病情（危重/一般）、诊断、丹红注射液使用情况（溶媒种类、溶媒量、单次用药剂量、用药天数、合并用药）等资料，导出至Excel 表格。

1.2 不良反应数据收集

运用CHPS 主动监测功能，收集丹红注射液出现不良反应的病例。临床药师在HIS 系统中新增“丹红安全性监测”项目，从2018 年4 月1 日起至2019 年10 月31 日止，在本院范围对使用丹红注射液的病例进行监测。在HIS 系统监测计划中设置的条件（使用该药且病程记录中有“不良反应”字样）遍历中间库的患者信息，然后利用文本检索技术对符合基础条件的患者的电子病历进行 “不良反应”关键词检索，筛选出与丹红注射液ADR 匹配的患者病历，最后由药师判断ADR 的发生与丹红注射液的相关性。

ADR 关联性评价采用国家药品不良反应监测中心制定的6 级标准：肯定、很肯定、可能、可能无关、待评价、无法评价；其中关联性评价为肯定、很肯定、可能的定为发生了ADR 病例。从HIS 系统中导出发生ADR 的患者信息、给药情况以及ADR 发生情况。

1.3 病例组和对照组

从监测开始到结束，将4163 例使用丹红注射液的患者，根据是否发生ADR 分为病例组和对照组。

病例组：医院药物警戒系统共呈报可疑不良反应76 例，根据国家药品不良反应监测中心评定标准，由人工判断上述病例中使用丹红注射液是否发生ADR，最后筛选出15 份发生ADR 的作为病例组。

对照组：按照成组设计原则，以1∶4 比例从研究队列中随机抽取60 例使用丹红注射液未发生ADR的病例作为对照组。两组间年龄、性别无显著差异。

1.4 统计方法

采用SPSS21.0 软件进行统计分析，计量资料采用t 检验，计数资料以例数和百分比表示。分别统计两组各变量的频数分布情况，采用Logistic 回归进行单因素分析，并将单因素筛选中具有统计学意义（P≤0.05）的因素纳入到多因素模型中，筛选出ADR 相关的危险因素。

2 结果

2.1 丹红注射液不良反应发生情况

经过关联性评价，确定丹红注射液不良反应15例、其发生率为3.6‰。其中男性7 例，女性8 例。发生ADR 的患者年龄在44～97 岁，平均年龄为64.13岁。ADR 症状为恶心、呕吐、皮疹、头痛等。其中严重ADR 1 例，表现为全身粟粒样皮疹。见表1。

表1 不良反应发生主要器官系统分布及临床表现（例）

2.2 两组入院病情、过敏史及超说明书用药比较

病例组入院病情与对照组比较有显著差异（P＜0.05），病例组病情危重者显著多于对照组；而病例组过敏史和超说明书用药与对照组比较无显著差异（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者入院病情、过敏史及超说明书用药比较[n（%）]

2.3 两组溶媒、单次用药剂量及药物配置浓度比较

两组使用溶媒种类有显著差异（P＜0.05），而两组单次用药剂量和药物配制浓度无显著差异（P＞0.05），见表3。

表3 两组患者溶媒、单次用药剂量及药物配置浓度比较

2.4 单因素分析

采用单因素Logistic 回归方法，对两组合并用药进行分析，发现丹红注射液合并使用二丁酰环磷腺苷钙针是发生ADR 的危险因素；丹红注射液合并使用乙酰谷酰胺针、奥拉西坦针、阿司匹林肠溶片、氯吡格雷片、阿托伐他汀钙片、美托洛尔缓释片、瑞舒伐他汀钙片、雷贝拉唑肠溶片、阿卡波糖片、前列地尔针不是发生ADR 的危险因素。见表4。

表4 两组患者合并用药情况分析

2.5 多因素分析

将入院病情、溶媒（分为木糖醇和非木糖醇两种）及合并二丁酰环磷腺苷钙这3 项因素作多因素Logistal 回归分析，发现溶媒种类与丹红注射液发生ADR 有很大相关性；入院病情、合并使用二丁酰环磷腺苷钙与发生ADR 相关性不大。见表5。

表5 Logistal 多因素回归分析

3 讨论

既往报道，使用自发呈报收集的丹红注射液ADR 约为0.67‰[1]，虽然自发呈报法覆盖面广，费用较低；但是漏报病例较多。本研究显示，丹红注射液ADR 发生率为3.6‰，明显高于自发呈报法。与传统的ADR 自发呈报模式相比，CHPS 可对重点药品进行实时监测，可发现更隐蔽的ADR 病例，它反映ADR 发生的“真实世界”。舒婷等[4]报道的医院集中监测下的丹红注射液ADR 发生率为3.5‰，与本研究结果相近，这提示运用CHPS 主动监测ADR 方法切实可行。本研究共收到CHPS 呈报的可疑ADR 76 例并对其重点关注。若使用集中监测法，虽然收集到的ADR 信息较全面、准确性高；但是需要对所有使用丹红注射液的患者进行关注，耗时耗力。综合比较，CHPS 主动监测能节约经费及人力、物力。

本研究发现，丹红注射液不良反应涉及消化系统、全身反应以及皮肤及其附件损害多见，症状为恶心、呕吐、腹部不适、头痛、寒战、静脉炎等。其中严重ADR 1 例，表现为全身粟粒样皮疹。在15 例ADR 中，有10 例患者停药后好转，另外5 例在停药并给予相应药物治疗后好转。

对丹红注射液不良反应影响因素分析：病例组入院病情严重、溶媒为木糖醇以及合并二丁酰环磷腺苷钙的病例显著多于对照组。将上述3 项因素进行多因素Logistal 回归分析，发现溶媒使用木糖醇是丹红注射液发生ADR 的危险因素。根据该药说明书，其溶媒应为5%GS 葡萄糖注射液，在伴有糖尿病等特殊情况时可改用0.9%氯化钠注射液。相比于0.9%氯化钠注射液和5%GS 注射液，使用木糖醇注射液作溶媒时，更易发生ADR，这提示在使用丹红注射液时，应严格按照该药说明书进行输液配制。

本研究表明，丹红注射液不良反应发生率较低。而利用医院药物警戒系统结合巢氏病例对照研究进行药物安全性评价方法更为适宜，值得推广。