达沙替尼联合α-干扰素致严重的溶血性贫血分析*

桑 花，毛 琳，张紫婵，刘 红，周 鹭**

1 南通大学附属医院血液科，南通 226001；2 上海市宝山区吴淞中心医院(复旦大学附属中山医院吴淞医院)药剂科，上海 201900

溶血性贫血（Hemolytic anemia，HA）是一种异质性疾病。由于异常的免疫反应攻击自身的红细胞，导致管内和管外的溶血，通常为原发性。继发性HA 与感染、自身免疫性疾病、淋巴细胞增殖性疾病以及多种药物有关。HA 发生的核心的病理机制是免疫耐受的异常和自身抗体的产生[1]。

慢性粒细胞性白血病（Chronic myeloid leukemia，CML）是一种克隆性的造血干细胞疾病。它的核心机制是获得性的9 号和22 号染色体易位形成了BCR-ABL1 融合基因[2]。CML 的贫血可能与多种因素有关[3]；但是CML 合并HA 非常少见。

达沙替尼，是一种小分子的酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitor，TKI），通过抑制BCRABL1 来治疗CML 和费城染色体（Philadelphia chromosome，ph 染色体）阳性的急性淋巴细胞白血病。它还能抑制一些脱靶激酶，例如c-KIT、TEC、SRC 等，其中一些激酶具有免疫功能[4]。研究表明，达沙替尼在体内能明显降低Treg 水平，增强肿瘤抗原特异性的T 细胞反应。干扰素（Interferon-alpha，IFN-α）是一种免疫调节剂，它能够下调BCR-ABL1的基因表达，激活多种转录因子，从而调节细胞增殖、成熟和凋亡[5]。除此之外，它还能通过免疫系统诱导CML 细胞的识别和清除[6]。

近年来TKI 联合IFN-α 治疗CML 慢性期患者获得更深度的缓解[7]；联合治疗还能够清除T315I 突变[8]。因此2020 年欧洲白血病网（European Leukemia Net，ELN）指南推荐TKI 联合IFN-α 作为CML 的一线治疗[9]方案；但是联合治疗也可能会带来许多副作用。

本研究报道了1 例少年CML 患者在达沙替尼联合IFN-α 治疗后发生了罕见的HA。此例可能为TKI 联合IFN-α 治疗CML 提供确切的临床安全性警示。

1 病例摘要

患者，男，11 岁，因乏力伴腹胀1 周于2004 年至南通大学附属医院门诊。查体示巨脾。血常规示白细胞125×109/L，其中中性粒细胞80%,血红蛋白120 g·L-1，血小板950×109/L。骨髓涂片和流式检测提示：慢性粒细胞白血病慢性期。染色体示46，xy，t（9，22）。PCR 检测到BCR-ABL1（p210）融合基因。诊断为慢性粒细胞性白血病慢性期（Chronic phase，CP）。既往史无特殊。

由于经济原因,初始治疗选择间断使用羟基脲和IFN-α。2016 年5 月，患者病情进入加速期。骨髓涂片提示原始细胞为13%，嗜碱性粒细胞为16%。患者开始服用尼罗替尼0.4 g bid。4 个月后，BCRABL1 表达水平从100%（IS）降至20.64%（IS）。然而，转氨酶升至630 U·L-1。在经过护肝治疗和尼罗替尼减量之后没有明显改善。因此从2016 年11 月开始，换用达沙替尼0.1 g qd。一个月后，转氨酶水平基本恢复正常。然而，BCR-ABL1 表达水平从20.64%（IS）升至23.64%（IS）。达沙替尼的剂量从0.1 g qd 升至0.14 g qd。3 个月后，BCR-ABL1 表达水平从23.64%（IS）降至2.78%（IS）；但是6 个月后再次升至14.9%（IS）。基因检测未检测到ABL 激酶区的突变。2017 年10 月达沙替尼的剂量进一步升至0.15 g qd。遗憾的是，BCR-ABL1 表达水平没有下降反而继续上升至22.1%（IS）。再次进行基因检测，仍未找到ABL 激酶区的突变（见图1）。血常规提示，在换用达沙替尼后该患者的淋巴细胞数量逐渐上升，血小板逐渐下降。在达沙替尼治疗期间，患者感到乏力；但没有胸闷气急的表现。

图1 患者TKI 开始治疗后的BCR-ABL1融合基因表达水平

2018 年2 月，在达沙替尼0.14 g qd 治疗的基础上，临床给予患者加用每天IFN-α 300 万单位、每月连用7 天的方案。6 个月后，该患者的BCRABL1 表达从22.1%（IS）降至3.46%（IS）。然而，从2019 年3 月开始患者出现了严重的血性胸水，血红蛋白明显下降，伴随着间接胆红素和网织红细胞明显升高。此状符合溶血性贫血的表现（见图2）。

图2 在使用达沙替尼联合干扰素治疗后患者总胆红素和直接胆红素的浓度水平

临床立刻停止了上述联合治疗，并加用泼尼松50mg qd 免疫抑制治疗。半个月后,该患者的间接胆红素从102.8mmol·L-1降至60.3mmol·L-1。在停止联合治疗后4 个月，该患者的间接胆红素降至正常水平。

2 讨论

CML 是一种老年性疾病[10]。儿童和青少年非常少见；占儿童和青少年白血病的2%～3%[11]。本例患者在11 岁发生CML，具有较为侵袭性的临床和生物学表现，治疗效果欠满意，符合儿童、青少年型CML 的特点[12]。该患者整个治疗过程中未发现ABL1 激酶区的突变，其耐药可能与BCR-ABL1 内含子的突变或者非BCR-ABL1 区域的突变有关。

溶血性贫血诊断标准包括：①血红蛋白水平达贫血标准；②至少符合以下一条：网织红细胞百分比＞4%或绝对值＞120×109/L；结合珠蛋白＜100mg·L-1；总胆红素≥17.1 μmol·L-1（以非结合胆红素升高为主）。该患者贫血，正常细胞型，网织红细胞明显增高，乳酸脱氢酶增高，胆红素增高，以间接胆红素增高为主，符合溶血性贫血的诊断标准。

CML 合并HA 非常少见。Hamamyh T 等[13]回顾了1952 年至2018 年共54 例CML 合并HA 的病例报告：几乎所有合并HA 的患者均为CML 慢性期的患者；这些患者可以分为移植和非移植患者两类。对于非移植患者，多数都与干扰素的使用有关。这与本案例相似。本例患者在达沙替尼联合干扰素-α治疗1 年余发生了溶血性贫血，停用后溶血症状消失；并且该患者在2016 年开始使用TKI 之前，有长达12 年的间断使用干扰素-α 单药的病史，并没有发生溶血。根据Karch 和Lasagna 评价方法，故认为该患者的溶血与达沙替尼联合干扰素-α 治疗很可能有关。

达沙替尼的常见副作用包括液体潴留、腹泻、头痛、皮疹、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肌痛、呕吐和肌肉炎症等；其中胸水是其最为特征性的副作用。干扰素最常见的副作用是发热、疲劳等反应，其它可能存在的不良反应有轻度的骨髓抑制、头痛、肌痛、关节痛、食欲不振、恶心和脱发等。达沙替尼联合干扰素导致溶血性贫血的不良反应鲜有报道。本案例的发生可能与两药联用后对机体T 细胞免疫的异常激活有关。因此，该患者不适宜达沙替尼和干扰素联合用药。该案例提示：对于达沙替尼联合干扰素治疗CML（CP），需要密切监测患者的血常规、肝功能、网织红细胞水平，以便及时发现HA。一旦发生，需立即停药，严重的情况可以使用激素治疗。

多药耐药且找不到明确的BCR-ABL1激酶区突变的CML 患者的治疗，是目前的临床治疗的难点。新一代的TKI 制剂，临床试验或者异基因造血干细胞移植都是可选择的治疗方案。除此之外，TKI联合干扰素-α 的治疗可能会对部分患者有效；但是两药联用可能会带来许多副作用，需要引起临床的重视。