匹美西林治疗尿路感染的作用机制

王 莉，黄烽如，沈 叶，孙鲁宁，王永庆*

1 南京医科大学第一附属医院 临床药理研究室，南京 210029；2 连云港市第二人民医院 药学部，连云港 222002

尿路感染（urinary tract infection，UTI）是临床常见的泌尿系统疾病[1]，其致病菌多为大肠埃希菌，约占70%，其他包括肺炎克雷伯菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌等[2]。由于细菌耐药率不断升高，加之高龄、既往感染史、性活动和糖尿病等多重因素，使UTI 的控制不尽理想。匹美西林是一种新型的β-内酰胺类抗菌药物，为急性单纯性UTI 的一线治疗用药，抗菌谱窄，对大肠埃希菌活性较高。自1977 年以来，匹美西林由于耐药率低、且对无症状的孕妇UTI 安全有效，在北欧国家广泛使用。该药目前暂未在国内上市，本文旨在总结匹美西林治疗UTI 的研究进展，以期为同行提供参考。

2019 年我国UTI 发病平均年龄为50～69 岁，发病率为2.275%，70 岁以上发病率为1.527%，发病可能与老年人饮水量减少、糖尿病、尿道pH 改变、男性前列腺增生等因素有关[3]。放置导尿管会增加UTI院内感染风险，约占院内感染的30%[4]。女性UTI 发病率是男性的1.73 倍[3]，女性在一生中约有50%的几率发生UTI，且治疗后25%患者会在6 个月内复发[5]。女性尿道解剖结构特点宽而短，尿道口距离肛门、阴道近，细菌更容易入侵[6]，同时受易感基因和首次发生UTI 年龄的影响。儿童UTI 患者亦常见，但症状缺乏特异性，尿液样本收集困难，偶有治疗不及时会引发肾衰竭等并发症的风险[7]。由于广谱抗菌药物的过多使用，产超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum beta-lactamases，ESBLs）的大肠埃希菌耐药菌株增加，而喹诺酮类、氨基糖苷类药物不良反应较大，成人可选相关药物多，治疗儿童UTI的抗菌药物相对较少[8]，见表1。

1 UTI 治疗药物

1.1 喹诺酮类

2019～2020 年大肠埃希菌对常用的喹诺酮类药物，如环丙沙星、左氧氟沙星的耐药率达30%左右[9]，部分地区对左氧氟沙星的耐药率高达50%[10]，表明喹诺酮类药物已经不适合作为UTI 的经验用药。

1.2 β-内酰胺类

大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌对氨苄西林的耐药率均高达85%[11]。近年来广谱β-内酰胺类药物广泛使用，导致产ESBLs 大肠埃希菌菌株出现和传播，加快耐药菌株的扩散。大肠埃希菌对头孢菌素类药物耐药率达50%～70%，对加酶抑制剂的头孢菌素类敏感率稍高，但也呈逐年下降的趋势[10]。

1.3 碳青霉烯类

大肠埃希菌对碳青霉烯类药物（亚胺培南西司他丁）敏感性高，为90%～95%[9]，通常用于耐药菌引起的复杂性UTI，作为特殊使用级抗菌药物，需经抗菌药物专家组成员会诊同意后，由具有副主任及以上职称的医生开具使用，不适用于轻中度UTI 的治疗。近期有报道提示出现少量碳青霉烯类耐药菌株，临床医生应严格按照药敏试验结果慎重选择使用，防止出现耐药菌株[12，13]。

1.4 呋喃妥因

呋喃妥因口服迅速有效，尿液中浓度高，且持续时间长，大肠埃希菌对呋喃妥因的耐药率较低，仅为8%左右[9]。由于对肾功能影响较大，因此肾功能受损的老年患者和孕妇不适合使用。

1.5 氨基糖苷类

大肠埃希菌对氨基糖苷类如阿米卡星的耐药率为10%～20%，且价格低廉；但因长期应用有耳、肾毒性，限制了临床使用[14]，不推荐作为UTI 的常规用药。

1.6 磷霉素氨丁三醇

磷霉素氨丁三醇为磷霉素衍生物，作用机制为抑制细菌细胞壁合成，抗菌谱广，耐药率低，约为1%[15]，主要经肾脏排泄，尿药浓度高，持续时间长达48 h[16]，不良反应发生率低，亚洲指南推荐其作为UTI 的一线用药[17]。但是尚无12 岁以下儿童使用的有效性和安全性的数据，不推荐该年龄段儿童使用。

1.7 匹美西林

匹美西林是一种新型的β-内酰胺类抗菌药物，为急性单纯性UTI 的一线治疗用药[18，19]，抗菌谱窄，对大肠埃希菌抗菌活性高。自1977 年上市以来，匹美西林由于耐药率低[19]、且对无症状的孕妇UTI 安全有效[20]，故在北欧国家广泛使用。同时，匹美西林可以改善细菌对药物的敏感性，对产ESBLs 细菌有较好的效果[21]，且价格低廉，可减少住院患者治疗费用[22]。

以上几种为临床常用的治疗UTI 抗菌药物，抗菌谱、耐药率和安全性各有特点，现将几种药物进行比较，其区别见表1。

表1 常用治疗UTI 抗菌药物的比较

2 匹美西林药理特点

2.1 抗菌作用及耐药机制

匹美西林是美西林的无活性前药[23]。美西林和典型的β-内酰胺类药物作用机制均为干扰细菌细胞壁生物合成，从而引起细菌形态改变而导致细胞溶解。匹美西林和其他β-内酰胺类药物合用，在体内外对革兰阴性菌表现出协同抗菌作用，但两者作用靶点不同，美西林只与青霉素结合蛋白-2（penicillin binding protein-2，PBP-2）结合，其他药物与PBP-1、PBP-3 等结合[24]。匹美西林化学结构式见图1。

图1 匹美西林结构式

大肠埃希菌对美西林的耐药机制是cysB 基因的突变失活[25]，从而上调多个基因的表达水平，包括参与肽聚糖生物合成的蛋白PBP1B、LpoB 和FtsZ，使相应蛋白合成增加。因cysB 蛋白是主要转录调节因子，编码多种硫代谢相关蛋白如半胱氨酸，半胱氨酸对氧化还原反应较敏感，参与蛋白质合成中水平降低会减少对胞质周围过氧化氢的清除，产生非典型的氧化应激反应[26]。在cysB 突变体中加入不同的还原剂（如半胱氨酸、谷胱甘肽、抗坏血酸等），或食用富含半胱氨酸的食物会增加尿液中半胱氨酸浓度，以及增加饮水量或使用利尿剂降低尿液渗透压，均可使PBP1B、LpoB 和FtsZ 水平下调，使cysB 突变菌株恢复对美西林的敏感性，提高治疗的效果[27]。

2.2 抗产ESBLs 细菌活性

匹美西林口服吸收良好，进入体内被非特异性肠酯酶迅速水解为美西林，抗菌谱窄，对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌的有效率分别为96.9%、93.3%、81.8%[28]。产ESBLs 大肠埃希菌产超广谱β-内酰胺酶，水解药物中的β-内酰胺环，通常还携带其他耐药基因，引起对喹诺酮类和氨基糖苷类等药物的耐药。Raja NS[29]对2015 年9 月至2017年9 月680 例患者的尿液标本进行检测，分离出ESBLs 菌株986 株，其中大肠埃希菌889 株（90%），对磷霉素、匹美西林、呋喃妥因的敏感性分别为98%、96%、93%。匹美西林对宿主肠道菌群影响很小，体外和体内研究表明，其联合β-内酰胺酶抑制剂可以协同杀灭产ESBLs 大肠埃希菌[30]。

Jansker F 等[31]对2010 年至2016 年37767 例UTI 患者的治疗进行回顾性研究，其中ESBLs 细菌1624 例（4.3%），对匹美西林、环丙沙星的耐药率分别为10.7%、67.1%（P＜0.001），经两药14 天治疗失败风险评估分别为1.29（99%CI 1.09～1.52）、4.85（99%CI 3.04～7.73），30 天治疗失败风险评估分别为1.36（99%CI 1.18～1.56）、4.24（99%CI 2.71～6.62）。匹美西林耐药率低、治疗成功率高，推荐用于产ESBLs 大肠埃希菌引起的单纯性UTI 的治疗。

2.3 药动学

匹美西林进入体内迅速水解为美西林，因此在尿液中无法检测到原药。单次给予匹美西林片400 mg口服，1～1.5 h 达到峰浓度，Cmax为（2.38±0.650）mg·L-1，AUC 为（5.35±0.930）mg·h·L-1[32]，生物利用度为60%～70%[23]，且不受饮食影响。美西林的t1/2约为1 h，主要通过肾小管排泄，6～12 h 约排出42%[33]，多次给药无蓄积现象。人体血清中美西林的蛋白结合率为5%～10%。在一定范围内，美西林表现为线性药代动力学，且无明显性别差异[34]。

2.4 药物相互作用

匹美西林和其他β-内酰胺类药物作用靶点不同，都通过肾脏排泄，对革兰阴性菌产生协同抗菌效应[35]。匹美西林和丙磺舒合用，药效增强。丙磺舒为抗痛风药，主要经肾小管排泄，可竞争性抑制弱有机酸美西林在肾小管的分泌，减少美西林的排泄[36]，使其血药浓度增高，血浆半衰期延长。匹美西林增加肉碱从体内流失[37]，丙戊酸钠可减少肉碱生物合成[38]，两药合用可增加肉碱浓度，降低副作用的发生率[39]。

3 匹美西林在特殊人群的应用

3.1 孕妇

菌尿在妊娠期很常见，可使婴儿患低出生体重风险增加50%以上，也会增加孕妇早产、高血压、贫血和产后子宫内膜炎的风险[40]。丹麦的一项全人群队列回顾性研究表明，2010 年至少有41.5%的妇女在怀孕期间使用了抗菌药物，匹美西林用量增加了两倍，占所有分娩女性的19.5%[41]。Damkier P[37]通过对2000～2015 年出生的3.6 万婴儿大型队列进行回顾性研究，揭示妇女怀孕早期使用匹美西林不会增加先天性畸形的风险即在孕期使用是安全的。

3.2 儿童

亚洲儿童UTI 指南中推荐[42]，对于儿童UTI 治疗应尽可能选择窄谱抗菌药物[43]，如第一代头孢菌素、阿莫西林克拉维酸钾。Poole NM 等[44]对2009 年1 月1 日至2014 年12 月31 日、1 月龄以上的2134名UTI 患儿抗菌药物治疗情况进行回顾性研究，对医生经验性治疗开具广谱抗菌药物的行为进行干预，干预前、后的病例数分别为447（21%）、1687（79%），结果显示，抗菌药物（一代头孢）使用比例从干预前的19.2%迅速增加至79.6%，广谱抗菌药物（三代头孢）使用率从50.3%降至4.0%，药物不良事件次数无增加，患者72 h 内复诊的次数从46.1 次增加到69.5 次（P=0.41），尿培养阳性菌株耐药率从7.7%下降至5.2%（P=0.18），UTI 住院患者在急诊科占比从20%降为15%（P=0.01）。因此鼓励给予UTI患儿使用口服窄谱抗菌药物，减少广谱抗菌药物暴露，有利于降低耐药菌株的传播。Salomonsson P[45]对丹麦一家医院儿科2010 年至2013 年378 名患儿尿液阳性样本进行回顾性分析，发现最常见致病菌为大肠埃希菌（85%）、克雷伯氏菌（9.7%）和肠球菌（5.3%）。在尿液分离菌株中，匹美西林耐药率最低，为6.9%。临床常用的治疗UTI 抗菌药物有头孢菌素、呋喃妥因等；但大多药物肾毒性较强。而匹美西林为窄谱口服药，对大肠埃希菌抗菌活性强，安全性高，耐药率低，更适合儿童UTI 的使用。

3.3 老年人

老年人生理方面的变化以及合并慢性疾病（如高血压、糖尿病等），导致机体免疫力下降，增加感染和尿液细菌过度增长的概率，特别是院内感染ESBLs 致病菌，且复发率高。1990～2019 年间，中国65～74 岁女性UTI 的发病率从9.03%上升至10.96%，75～84 岁的发病率从11.35%上升至14.34%[1]。Gharbi M 等[46]对2007 年11 月至2015 年5 月157264 名65 岁以上老年UTI 患者的抗菌药物治疗和后果的关系进行回顾性研究，结果显示，不使用抗菌药物（27.0%）或延迟用药（26.8%）的死亡率显著高于立即使用抗菌药物治疗的患者（14.8%，P=0.001）。O’Kelly F 等[47]对95 例ESBLs 细菌引起的老年UTI 患者抗菌药物使用和细菌敏感性进行前瞻性研究，其中80%致病菌为大肠埃希菌，发现匹美西林、阿莫西林克拉维酸钾平均抑菌浓度范围分别为0.250～256 mg·L-1、6.00～256 mg·L-1，细菌耐药率分别为5.26%、94.74%。建议老年人尽早使用抗菌药物，达到足够的疗程，降低复发风险，提高治愈率。氨基糖苷类、喹诺酮类药物耐药率高、不良反应多且严重，不适合老年患者使用。匹美西林也许是适合的选择之一，可能将有助于减少碳青霉烯类抗菌药物的使用，减少多重耐药菌的产生。

3.4 肝肾功能不全

匹美西林在体内迅速水解为美西林，美西林主要经肾脏排泄，尿中浓度高。Ekberg M 等[48]给予20名UTI 患者口服匹美西林，其中12 名肾功能正常、3 名肾功能中度下降、5 名血液透析。给药剂量为每次300 mg，每天4 次。前15 名患者达峰时间约为1 h 43 min，Cmax为3.90 μg·mL-1，AUC 为14.7 mg·h·L-1，6h 后前两组患者尿液药物回收率分别为40%、0.2%～6.4%。5 名血液透析患者达峰时间为2 h 35 min，Cmax为5.30 μg·mL-1，AUC 为54.3 mg·h·L-1。肾功能明显减退的患者，代谢和排泄均减慢，引起血药浓度升高和半衰期延长，对此可适当延长给药间隔。Svarva PL 等[49]给予严重肾功能不全和健康志愿者美西林，共12 例，两组人数各半，每次静脉给药400 mg，每天4次，6 h 后两组Cmax分别为16.0 μg·mL-1、0.150 μg·mL-1，t1/2分别为334 min、60 min。匹美西林在体内无蓄积，短期内使用较安全，无需减量。如长期治疗，应制定与肾功能相适应的给药方案，监护患者的肾功能和药物不良反应。

少部分美西林随胆汁排泄。Hares MM 等[50]于术前1h 预防性给予53 例胆道手术患者美西林800mg，其中无黄疸和有黄疸患者分别为42 例和11 例，无黄疸患者胆汁和血清中美西林的平均浓度分别为49.0、12.0 μg·mL-1，黄疸患者胆汁和血清中美西林平均浓度分别为8.00、17.0 μg·mL-1，结果显示，黄疸患者胆汁中药物浓度明显降低，黄疸或胆囊功能不全会影响美西林的排泄。

4 安全性

匹美西林为β-内酰胺类抗菌药物，对青霉素、头孢菌素类药物过敏或青霉素皮试阳性者禁用，其口服安全性良好，常见不良反应有皮疹、恶心、腹泻等，偶因用药后血清肉碱浓度下降而出现肌无力、低血糖、心功能下降等症状[51]。该药使用疗程一般限制在两周以内，除非特殊情况需要延长疗程[52]，停药两周肉碱水平可好转，无需在治疗期间额外补充。对于酮体生成不足的患者，如禁食、严重感染、糖尿病，可能会导致代谢应激障碍的严重后果，应减少匹美西林的使用[53]。

5 经济性

美国UTI 发病率从1998 年到2011 年间增长了52%，2011 年约有40 万人因UTI 住院治疗，平均费用约为1072 美元/次，估计总费用约为28 亿美元[54]。匹美西林已在加拿大和欧洲被批准用于成人单纯性UTI 一线治疗，目前正在等待美国FDA 批准。若选用匹美西林治疗轻中度UTI，可提高患者的依从性，且价格低廉，可节约数亿美元的医疗费用。Lodise TP 等[22]开发了以美国为中心的医疗保健决策分析模型，基于降低成本和提高对细菌敏感性来确定匹美西林潜在的医疗价值。该模型包括100 名理论UTI 成年患者门诊治疗，假设匹美西林和呋喃妥因、甲氧苄啶-磺胺甲恶唑、喹诺酮类具有相似的有效性和安全性；通过评估，将匹美西林与其他3种药物比较，计算每位患者30 天的整体平均加权成本，结果显示，上述4 种药物加权成本分别为572.12、655.61、687.57、659.69 美元，以匹美西林成本最低。假设匹美西林方案理论成本固定为200 美元/疗程，在尿培养结果中，大肠埃希菌和非大肠埃希菌分别占78.5%、21.5%，通过模型计算，大肠埃希菌对4 种药物总体加权敏感性分别为96.4%、83.6%、76.6%、81.5%，匹美西林可将加权敏感性提高28%。因此匹美西林作为口服制剂，可能具有药物经济学优势，能节约部分医疗成本。

6 结语

匹美西林是一种抗菌活性高、耐药率低且价格低廉的β-内酰胺类抗菌药物。因大肠埃希菌耐药菌株被半胱氨酸等还原剂还原，可改善细菌敏感性，降低耐药率。匹美西林抗菌谱窄，与其他β-内酰胺类药物合用有协同效果。该药物主要经肾脏排泄，尿中浓度高且持续时间长，足量使用可长时间覆盖大多数UTI 致病菌，尤其对产ESBLs 大肠埃希菌也有较强的抗菌活性。匹美西林目前在国外作为临床医生优先选择的新型治疗UTI 一线用药，拥有依从性好、安全性高、不良反应发生率低的特点，适合门诊轻中度UTI 患者的治疗，包括儿童、孕妇和老年人单纯性UTI 治疗。

匹美西林片目前已在全球30 多个国家上市，但未在中国上市，2018 年在国内获得国家食品药品监督管理局审核批准进行临床实验，2020 年已于本院国家药物临床试验机构完成中国地区Ⅰ期临床试验项目的相关研究，观察人体对匹美西林的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据，未来极有可能在我国进入临床使用。