索凡替尼致急性肾损伤的病例分析

谭飞龙，金 剑，章 斌*

1 上海交通大学医学院附属第九人民医院 药剂科，上海 200011；2 昆明医科大学附属延安医院 药学部，昆明 650051

现报道1 例索凡替尼用药后出现急性肾功能减退，肾脏病理表现为血栓性微血管病变（TMA）的病例。现对索凡替尼致急性肾损伤的关联性评价、病理表现和临床特点、发病机制、治疗预后进行讨论，以期为临床安全合理用药提供参考。

1 病例资料

患者女，43 岁，于2020 年8 月诊断为左上颌恶性肿瘤并行手术治疗，2021 年7 月发现癌肿复发，自行口服索凡替尼胶囊300 mg·d-1，4 周为一个疗程；每月定期检查尿常规、肾功能。治疗第4 周期出现蛋白尿、高血压、血肌酐升高。10 月～12 月20 日间曾作4 次生化检查；查尿蛋白多数不正常，忽高忽低，尿素指标尚可，血肌酐多数超标，未予处理。因发现泡沫尿2 月余于12 月22 日被收治肾内科。入院后完善相关检查，停用索凡替尼，给予还原性谷胱甘肽修复肾小管上皮细胞损伤；缬沙坦降压、降尿蛋白；阿托伐他汀钙调脂护肾等治疗。12 月24日行肾活检示TMA（见图1）。29 日患者肾功能多项指标恢复正常或基本正常，病情稳定，予以出院。

图1 索凡替尼致TMA 的肾脏病理改变

2 讨论

索凡替尼（surufatinib，苏泰达）是一种新型口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体1 和集落刺激因子1 受体，发挥抗血管生成和免疫调节的双重活性[1]。查阅文献未见致急性肾损伤的报道。

2.1 关联性评价

根据不良反应关联性评价标准，该患者符合：①用药与不良反应/事件的出现有无合理的时间关系。患者既往无肾病史，无特殊用药史，因癌症术后复发，口服索凡替尼4 月余出现蛋白尿，尿素、血肌酐、血压均升高，急性肾损伤与该药的使用存在合理的时间关系。②反应是否符合该药已知的不良反应类型。索凡替尼说明书明确标注，临床导致暂停治疗的不良反应主要为蛋白尿和高血压；患者的临床症状与已知的不良反应类型相吻合。③停药或减量后，反应是否消失或减轻。停用索凡替尼后，给予对症治疗，一周后患者肾功能基本恢复正常。④再次使用可疑药品是否又出现同样反应/事件。出于风险考虑，临床未再使用索凡替尼。⑤不良反应/事件是否可用合并用药所致、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释。综合临床症状、既往用药史，诊断排除其他可疑病因后，考虑为药源性急性肾损伤。患者符合上述5 条标准中的①、②、③、⑤中4 条，故判定急性肾损伤很可能是索凡替尼所致。

2.2 病理表现和临床特点

索凡替尼属于新型口服VEGFR 抑制剂，其不良反应主要为蛋白尿、高血压及肾损伤。肾脏病理主要包括TMA、微小病变和局灶节段性肾小球硬化、膜增生性病变等[2]，其中蛋白尿与高血压为最常见，TMA 最为严重[3]。TMA 是一组以微血管损伤为特征的全身性疾病，表现为毛细血管和其他小血管的内皮肿胀、剥脱、纤维素样坏死和/或纤维蛋白血栓[4]。

本例患者在服用索凡替尼4 个月出现泡沫尿，多次查尿蛋白（++）～（++++），12 月9 日查24 h 尿蛋白为12.34 g，生化示：白蛋白30 g·L-1↓，总胆固醇7.31 mmol·L-1↑，甘油三酯4.79mmol·L-1↑，高密度脂蛋白胆固醇0.93 mmol·L-1↓，低密度脂蛋白胆固醇4.53mmol·L-1↑，双下肢水肿。诊断为肾病综合征，病理示TMA，故判定是索凡替尼导致的严重急性肾损伤。

2.3 发病机制

目前VEGFR 抑制剂导致TMA 的机制尚不完全清楚。有文献报道可能因其降低内皮细胞的再生能力，引起血管腔膜或基质上的促凝磷脂暴露缺陷，导致血栓形成或出血[5]。还有研究认为，其可促进红细胞生成，导致血液粘度增加，从而增加血栓形成的风险[6]。

2.4 治疗及预后

VEGFR 抑制剂致急性肾损伤多数情况下选择停药，并作对症治疗。考虑停药会导致肿瘤难以控制或复发，可减少给药剂量或延长间隔，同时密切监测肾功能，积极控制血压、蛋白尿和血清肌酐[7]指标。多数病例在停药及对症治疗后，蛋白尿、高血压、肾损伤均可缓解，但恢复时间长短不一[8]。但也有少数患者停药后肾功能及尿蛋白仍持续恶化，最终行肾脏替代治疗[9]。本例患者及时停药，并对症治疗，各项指标较前明显改善；出院后继续服用缬沙坦和阿托伐他汀钙，避免再次使用具有肾毒性的药物；遵守定期随访。