起搏诱导的心肌病及生理性起搏在其防治中的作用

陈旭华综述，华伟审校

随着起搏技术的发展与普及，目前全世界每年植入的起搏器数量超过了一百万台，其中近一半用于高度房室传导阻滞的治疗[1]。尽管许多患者能够耐受多年右心室起搏而无临床异常表现，但人们越来越认识到长期右心室起搏可能导致左心室功能受损，即发生起搏诱导的心肌病（pacing-induced cardiomyopathy，PICM）。尽管PICM 的确切发病率和导致其发展的风险因素仍有待确定，但鉴于PICM对公共健康和经济的潜在巨大影响，深入研究及探讨预防和治疗该病的策略具有重要的临床意义。

1 起搏诱导的心肌病的定义及发生率

PICM 通常是指除外其他原因后，长期右心室起搏的情况下出现的进行性左心室功能恶化[2-3]，可表现为左心室射血分数（LVEF）降低伴或不伴慢性心力衰竭症状[4-5]，目前尚缺乏明确统一的定义以及诊断标准。既往曾采用的定义通常考虑如下几个方面：（1）起搏后LVEF 下降至50%以下；（2）起搏后LVEF 较起搏前下降，绝对值下降5%～10%以上；（3）出现心力衰竭的症状或因心力衰竭住院治疗；（4）起搏后利钠肽水平较起搏前升高。起搏后显著的LVEF 下降以及症状性心力衰竭常发生于植入起搏器后的6～12 个月内[6]。此外，心房颤动的发生也被认为可能是PICM 的一种临床表现[4，7]。

Nielsen 等[4]与Sweeney 等[7]分别于2003 年报道，在心室起搏比例较高的病态窦房结综合征患者中观察到长期右心室起搏易诱发症状性心力衰竭及左心室功能受损，上述报道引起了学术界对PICM的关注。随后的DAVID 研究在具有双腔埋藏式心脏转复除颤器（ICD）植入指征且伴有左心室功能减低（LVEF ＜40%）的患者中，比较了持续双腔起搏与备用心室起搏对患者的影响，结果发现双腔起搏增加心力衰竭相关性死亡和住院事件的发生[8]。在PACE 研究中，具有起搏适应证的患者被随机分为右心室起搏组和心脏再同步化（CRT）治疗组，两组患者基线平均LVEF 为61.7%，随访至4.8 年时右心室起搏组患者 LVEF 降至53.2%，而CRT 组患者的LVEF 始终保持稳定[9]。在一项比较双腔起搏模式与单纯心房起搏模式的研究中，高比例的右心室起搏导致患者左心房和左心室容积增加，且与心房颤动风险显著增加相关（23.3% vs.7.4%，P=0.03）[4]，类似的情况也见于MOST 研究[7]。因此，有学者提出起搏器植入后新发的心房颤动也可能是PICM 的一种临床表现。

PICM 的定义不同导致了不同研究报道的PICM发生率不尽相同。总体而言，在植入永久起搏器后的3～4 年内PICM 的发生率约为10%～20%。由于PICM 的定义中通常会纳入右心室起搏后LVEF降低作为判定标准，因而PICM 诊断标准中LVEF降低的幅度对其发生率的影响很大。Yu 等[10]的研究中采用LVEF 与基线相比下降≥10%且导致终末LVEF ＜50%作为PICM 的诊断标准，随访3.3 年时PICM 的发生率为19.5%。Lee 等[11]的研究中采用 LVEF 下降＞5%且出现心力衰竭症状作为诊断标准，随访15.6 年时PICM 的发生率为20.5%。Kaye 等[12]则同时比较了三种不同的定义对PICM 发生率的影响：（1）基线LVEF ≥50%而起搏后LVEF ≤40%，或基线LVEF ＜50%而起搏后LVEF 绝对值降低≥5% ；（2）基线LVEF ≥50%而起搏后LVEF ≤40%，或基线LVEF ＜50%而起搏后LVEF 绝对值降低≥10% ；以及（3）起搏后LVEF绝对值降低≥10%。该研究结果显示，在平均随访（3.4±1.4）年后，根据定义（1）、（2）和（3），PICM患病率分别为9.3%、5.9%和39.0%，尽管定义（3）中PICM 的发病率最高，但67.4%符合标准的患者在随访结束时LVEF 仍大于50%。

2 起搏诱导的心肌病的发病机制

PICM 的发生机制目前认为与右心室起搏导致的心室间失同步有关。作为一种非生理性起搏模式，右心室起搏特别是右心室心尖部起搏导致心脏正常的电和机械活动模式发生了改变，进而导致右心室和左心室局部心肌张力的变化、收缩效能降低和射血功能受损，并产生包括心输出量降低、心室充盈压增加及功能性二尖瓣反流等一系列后果，并导致临床出现心力衰竭症状[13-14]。上述改变还可能影响冠状动脉血流灌注进一步使心功能恶化，即使在无冠心病的情况下[5]。但另一项通过门控血池扫描对LVEF 进行评估的研究显示，心室间失同步不能完全解释右心室起搏时左心室的功能损害[15]。因而，PICM 的发生机制可能十分复杂，尚需进一步探索。目前常见的PICM 危险因素详见表1。

表1 起搏诱导的心肌病常见的危险因素

3 起搏诱导的心肌病的预测因素

高比例右心室起搏与PICM 的发生密切相关。Kiehl 等[16]的研究显示，右心室起搏比例≥20%的患者发生PICM 的风险是比例＜20%的患者6.76 倍。Merchant 等[6]的研究显示，右心室起搏比例＞40%的患者心力衰竭再住院率是起搏比例≤40%患者的近3 倍。总体而言，由于房室传导阻滞患者的心室起搏比例通常高于非房室传导阻滞患者，房室传导阻滞患者发生PICM 的风险也高于非房室传导阻滞患者（HR=1.62,95%CI：1.48～1.79）[6]。但是，尽管大量研究支持高比例右心室起搏是导致PICM 的重要危险因素，但并非所有接受高比例右心室起搏的患者都会发生PICM。一项研究对286 例接受房室结消融导致右心室高比例起搏的患者平均随访20 个月后，未见LVEF 明显下降[17]。因而，右心室起搏负荷并不是导致起搏器术后LVEF 下降的唯一因素[18]。

基线LVEF 降低是发生PICM 的另一项重要危险因素。诸多研究支持起搏治疗之前已有左心室功能减低（LVEF ＜50%）的房室传导阻滞患者更易发生以LVEF 减低为主要表现的PICM[7，18-20]。其他研究和Meta 分析显示，年龄、男性、自身QRS 时限以及起搏后QRS 时限均与PICM 的发生有关[21-22]。一项针对起搏后QRS 时限预测PICM 发生的研究显示，≥140 ms 预测PICM 的敏感性为95%，≥167 ms预测的特异性为90%[23]。另一项类似的研究报道起搏后QRS 时限≥185 ms 预测PICM 的敏感度和特异度分别为67%和76%[11]。

4 生理性起搏技术在防治起搏诱导的心肌病中的作用

生理性起搏的概念诞生于20 世纪90 年代，通常是指起搏器发放适当频率的脉冲并模拟正常心脏电活动的生理传导顺序激动心脏，其中后者尤为重要，因其可以保持心脏整体的同步性而被认为是心脏维持最佳泵血功能的必要条件[24]。双室起搏即CRT，以及希浦系统起搏是目前实现心室生理性起搏最重要的两种方式，而希浦系统起搏又包括希氏束起搏和左束支区域起搏两种技术。

双室起搏策略是目前治疗PICM 最普遍且有效的办法。研究显示对于基线LVEF 正常但植入永久起搏器后出现LVEF 下降的患者，升级为CRT 可显著改善患者的LVEF 值、生活质量及心力衰竭再住院率[25]，上述改善多发生于升级后1 年内且应答率可达到72%～80%以上[26-27]。在《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》中推荐已植入起搏器或ICD 的射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者，心功能恶化伴高比例右心室起搏，可考虑升级到CRT（Ⅱb，B）[28]。近期的一项Meta 分析再次对PICM 患者升级为CRT的治疗效果进行了总结分析，结果显示924 例患者升级后LVEF 平均增加了10.87%，NYHA 心功能分级平均改善了1.25 级[29]。随着近年来希浦系统起搏技术的发展，已有研究证实希氏束起搏技术同样可以改善由右心室起搏导致的左心室重构和心力衰竭症状，并改善临床终点，从而成为PICM 患者的备选治疗方案或者升级为CRT 后无反应的替代治疗方案[30-31]。

生理性起搏用于预防PICM 的策略目前有三种，分别为最小化心室起搏、双室起搏，以及希浦系统起搏。Sweeney 等[7]的早期研究显示降低右心室起搏比例可以改善患者因心力衰竭住院的风险，且右心室电极置于右心室高位间隔部位不能改善患者心力衰竭住院率、死亡率、心房颤动负荷或血浆脑利钠肽水平[32]，早期有学者提出了最小化心室起搏策略。但是，一项纳入了4 119 例患者的Meta 分析显示，特定算法最小化右心室起搏组与标准房室全自动双腔起搏（DDD）组发生持续性心房颤动、全因住院或全因死亡率的风险并无明显差异[33]，其中原因可能与特定算法导致的PR 间期过度延长带来的不良血流动力学影响有关[26]。另一种通过适时DDD 与心房按需起搏（AAI）两种模式相互转换实现降低右心室起搏比例的内部算法，使心力衰竭相关死亡或住院的发生率降低了51%[34]。同时，心房起搏与心室起搏相比可显著降低窦性心律患者心房颤动及脑卒中的发生率[7，35]。

第二种预防策略是从一开始就植入CRT 装置进行双心室起搏。在两项随机临床试验BIOPACE 研究和BLOCK-HF 研究中显示，该策略可在已有收缩功能受损的房室传导阻滞患者中改善左心室收缩末期容积指数、减少心力衰竭相关的急诊就诊并降低全因死亡率[19，36]。因而，在《2018 年美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）/美国心律学会（HRS）心动过缓及传导阻滞评估、教育及管理指南》（Ⅱa，B）及《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》（Ⅰ，B）中，均推荐LVEF 在36%～50%、预期心室起搏负荷＞40%的房室传导阻滞患者直接植入CRT装置维持心室生理功能[28，37]。但是，CRT 并非完全意义上的生理性起搏，因为冠状静脉窦电极激活的是左心室心外膜心肌而非正常的传导束系统[38]。尽管CRT 起搏后QRS 时限较前缩短且研究证实CRT可使已有收缩功能受损的患者获益，但是通常CRT起搏后的QRS 时限仍长于激动正常传导束的QRS时限，而且CRT 术后存在一定比例的无应答现象。

第三种预防策略希浦系统起搏技术，目前被认为是最有希望的。希氏束起搏通过将心室电极放置在希氏束区域，使起搏后心室内的激动顺序更接近生理激动顺序，从而避免由右心室间隔或心尖部起搏造成的心室不同步。Meta 分析显示既往研究中希氏束起搏时平均QRS 时限可达到（114±3）ms[39]。Abdelrahman 等[40]发现右心室起搏比例＞20%的患者中，希氏束起搏与传统右心室心尖部起搏相比，可降低由死亡、心力衰竭住院或升级为CRT 构成的联合终点事件发生率，特别是在心力衰竭住院方面使患者获益更多。此外，Meta 分析还显示基线LVEF 为（42.8±4.5）%的患者接受希氏束起搏后，随访16.9 个月后 LVEF 可平均提高5.9%，在基线LVEF 水平更低[（31±4）%]的患者中更为显著，LVEF 可平均提高10.8%[41]。因而，《2018 年ACC/AHA/HRS 心动过缓及传导阻滞评估、教育及管理指南》推荐，LVEF 在36%～50%之间的房室传导阻滞患者，预期心室起搏负荷＞40%时，接受希氏束起搏作为维持心室生理功能的起搏方式（Ⅱa，B）[37]。在希氏束起搏基础上诞生的左束支区域起搏，较好地克服了希氏束起搏存在的术后阈值增高以及电极脱位的风险[24，42],还能够纠正希氏束水平以下的束支传导阻滞，而且可以产生不劣于甚至优于希氏束起搏的心室起搏效果[38，43-45]，正日益成为生理性起搏的发展方向。左束支区域起搏具有与希氏束起搏相同的适应证，可以作为希氏束起搏失败的替代选择或者生理性起搏的首选方案。但是，希浦系统起搏技术在各种临床条件下长期使用的安全性和有效性的评估目前仍需积累证据。

总之，PICM 易发生于接受右心室起搏比例较高的患者。目前有数个危险因素认为可能与PICM有关，但识别高危患者依然困难，尽量降低右心室起搏负荷是目前主要的预防手段。目前PICM 的主要治疗手段是一旦出现就尽快升级为CRT，升级后可使大多数患者的心功能恢复正常。以希氏束起搏为代表的生理性起搏方式的出现为预防PICM 的发生提供了可能。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突