钠-葡萄糖共转运蛋白2 抑制剂与心房颤动关系的研究进展

詹成创、王红综述，李为民审校

心房颤动（房颤）防治迄今为止仍是一个临床难题，据《中国心血管健康与疾病报告2020 概要》，中国的房颤患者已达487 万[1]，心房的老化以及随之而来的结构重构、电重构是房颤发生和维持的基础，控制房颤的发生、发展本质上需要延缓心房重构及改善病理状态下异常的离子转运。越来越多证据表明钠-葡萄糖共转运蛋白2 抑制剂（SGLT2i）可有效改善心房代谢状态以及房颤状态下线粒体功能和离子转运的异常，对其发生发展起到治疗和延缓病情进展的作用。

1 SGLT2i 与房颤发病的临床证据

钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）是一种高效的葡萄糖转运体，位于肾脏近端小管，负责原尿中葡萄糖的重吸收。SGLT2i 抑制SGLT2，减少肾脏对钠和葡萄糖的重吸收以治疗2 型糖尿病。EMPAREG Outcome 研究显示与安慰剂相比，SGLT2i 恩格列净可降低38%的主要不良心血管事件的风险。EMPA-REG 试验的亚组分析显示与非房颤患者相比，使用恩格列净对房颤患者尤其有利[2]。DECLARE-TIMI 58 试验显示，达格列净降低了2 型糖尿病高危患者房颤事件发生率[3]。一项纳入超过15 万例患者的队列研究表明，接受SGLT2i 治疗的2 型糖尿病患者发生房颤的可能性较小[4]。一项纳入2014～2019 年发表的10 项研究的Meta 分析显示SGLT2i 治疗后房颤发生显著减少。越来越多的证据表明，SGLT2i 的心脏保护作用不依赖于其降糖特性[5]。SGLT2i 能够平衡Na+和Ca2+稳态，改善线粒体功能，其对房颤的防治机制是多方面的。结合既往的研究[6]，本文总结了STLT2i 对房颤的治疗机制如图1。

图1 离子紊乱、线粒体功能障碍导致的心房颤动以及SGLT2i 对其治疗作用

2 Na+、Ca2+转运障碍与房颤

离子转运是心肌细胞电活动的基础，离子转运障碍与心律失常密切相关。而大量研究证实，Ca2+转运与房颤关系最密切。研究表明细胞质内高水平的Na+可通过Na+-Ca2+交换体（NCX）限制Ca2+的外流甚至会反方向促进Ca2+内流[7]。胞浆内高Na+水平通过NCX 途径增强细胞内Ca2+超载，而Ca2+超载可导致心肌舒张功能障碍，增加心肌细胞兴奋性，最终导致心功能障碍和心律失常。因此，细胞内高钠环境是心律失常产生的重要因素，而SGLT2i 能够有效降低细胞内的高钠环境，减少心律失常，尤其减少房颤的易感性及发生率。房颤患者的心房肌细胞Na+、Ca2+的转运障碍与房颤的发生密切相关。Ca2+转运障碍导致心房触发活动增加，电传导异常以及心房电重构[8]。房颤可激活钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶2（CaMK Ⅱ），活化Ca2+转运蛋白加速肌浆网Ca2+释放导致心房肌触发活动增加，而触发活动是房颤形成的关键机制[9]。房颤导致晚钠电流增加进而激活NCX，增加细胞内Ca2+水平。房颤可诱导钠氢交换体（NHE）表达上调。动物研究证实在房性心动过速诱导的犬模型中NHE 上调，NHE1 抑制剂可阻止心房有效不应期的缩短，延缓心房收缩功能的恶化[10]。推测获益可能与NHE1 抑制剂有效降低了细胞质中的Na+水平有关。

3 SGLT2i 抑制NHE、CaMKII 的活性以延缓房颤进展

SGLT2i 抑制近端小管SGLT2 减少肾脏对Na+和葡萄糖重吸收。研究显示达格列净能显著降低皮肤组织中Na+的含量[11]，经达格列净治疗的2 型糖尿病大鼠模型INa-L显著降低，达格列净还可降低离体心室肌细胞中的Na+、Ca2+水平[12]，且该效应不受细胞外葡萄糖水平的影响。心肌细胞无SGLT2受体，因此该研究提示达格列净可能通过某种未知的机制调节心肌细胞的离子转运。用NHE1 抑制剂预处理心肌细胞可以消除达格列净的上述作用，提示达格列净可作用于NHE1 以降低心肌细胞中Na+水平。在衰老及房颤的心脏中NHE 的活性显著上调，该变化可以导致Na+超载进而促进房颤的发生[13]。以上研究显示，SGLT2i 可以通过改善心房NHE 活性上调引起的Na+超载预防房颤。因此，作用NHE 以降低心肌细胞中的Na+水平是SGLT2i 在房颤治疗中的重要机制。SGLT2i 还可激活磷酸腺苷激酶（AMPK）参与房颤的防治，有研究显示达格列净能够增加AMPK 的活性以减少心脏成纤维细胞中NHE1 mRNA 的表达。综合上述研究，NHE 是SGLT2i 新的作用靶点。

SGLT2i 抑制NHE 可能会逆转心房重构，并通过抑制异常下游NHE 信号传导减少维持房颤发生的底物。然而另有研究表明抑制NHE1 并不能够阻止房颤的发生[14]。一些研究表明，给予SGLT2i 可以迅速改善心力衰竭（心衰）患者的心功能。另有研究显示2 型糖尿病合并舒张功能障碍的患者应用恩格列净可以迅速并持续改善心脏的舒张功能，且心脏舒张功能的改善并不依赖血流动力学的改变。在心衰患者的心室肌中，恩格列净能显著改善舒张期的心室肌张力，而并不影响心脏在收缩期的张力[15]，该研究很可能为SGLT2i 在舒张性心衰的应用提供理论依据。研究还显示麻醉状态下，静脉注射恩格列净于射血分数保留的大鼠心衰模型体内，可以显著改善大鼠心室舒张功能，而收缩功能并未受到影响。据此推测，SGLT2i 很可能作用于心室肌的Ca2+调控。然而，其通过何种靶点参与心肌细胞Ca2+调控目前尚不明确。

深入研究发现，在链脲霉素诱导的大鼠糖尿病模型中观察到，接受长达4 周的恩格列净治疗后心肌细胞的Ca2+调节紊乱得到显著的改善。肌浆网的Ca2+泄漏得到改善，使肌浆网内Ca2+得到恢复。随后的研究表明，恩格列净通过使丝氨酸2 808 位点磷酸化RyR2（RyR2-pS2808）的减少和肌浆网Ca2+-ATP 酶2a（SERCA2a）蛋白表达的增加调节病理状态下心肌细胞的Ca2+转运以改善心脏功能。心衰患者的心室肌细胞置于恩格列净中24 h 可显著降低CaMK Ⅱ的活性[16]，因此，CaMK Ⅱ过度活跃对衰竭心室肌细胞Ca2+转运的不利影响被SGLT2i 逆转。但急性（30 min）恩格列净暴露并没有改变CaMK Ⅱ活性，也没有改善衰竭心室肌细胞的Ca2+转运障碍，而升高的胞浆Na+水平被减弱。因此有学者认为恩格列净不太可能直接抑制CaMK Ⅱ或RyR2 的活性，更可能是通过减弱Na+超载而抑制CaMK Ⅱ或RyR2的活性[16]。CaMKⅡ的激活可促进心肌坏死，凋亡以及成纤维细胞增殖，是细胞内Ca2+超载及心房重构的重要病理环节；而Ca2+超载是促进和维持房颤形成和发展的重要机制。SGLT2i 对CaMK Ⅱ表现出抑制性作用是其治疗房颤的主要机制之一。心房肌纤维化是房颤维持的重要因素[17]。研究显示SGLT2i 可改善患者和动物模型的心脏纤维化和心肌重塑[18-19]，研究还表明恩格列净显著降低了2 型糖尿病大鼠模型电刺激诱发房颤的发生率。其机制与恩格列净改善心房结构及电重构有关。多项研究表明，CaMK Ⅱ级联调控Ca2+可能在房颤心房重构中发挥重要作用[20]。恩格列净还可降低NLRP3 水平，进而减轻心衰小鼠的炎症反应，延缓心脏纤维化和重构[21]。接受达格列净治疗可改善2 型糖尿病患者的全身代谢指标，减少心外膜脂肪组织（EAT），而EAT 体积与房颤的发生率和严重程度密切相关。

4 SGLT2i 改善心脏代谢延缓房颤进展

EAT 是导致房颤发生发展的重要原因，脂肪细胞可以直接调节左心房细胞的电生理特性和离子电流进而诱发心律失常。将左心房心肌细胞与脂肪细胞共培养后发现，脂肪细胞可使左心房细胞的动作电位时程增加90%[22]。脂肪细胞同时导致心房的结构重构。位于心外膜的脂肪细胞可以分泌脂肪细胞因子，影响心房肌细胞生理特性。EAT 细胞还可分泌激活素A、金属基质蛋白酶以及转化生长因子β2 促进心房肌纤维化[23]；研究还发现患者EAT含量与血清中金属基质蛋白酶2 正相关。EAT 会浸润心房肌，使心房肌去极化发生改变进而影响心房肌电活动的传导。在房颤患者中，大多数心房可见EAT 浸润、纤维化和炎性浸润[24]。

SGLT2i 能够改善心房肌脂肪浸润，减少EAT厚度。临床研究表明，EAT 可分泌大量炎症因子，如纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。达格列净能够显著减少EAT 体积，同时降低全身炎症指标[25]。SGLT2i 减少EAT 的沉积可改善心房肌的脂肪浸润，同时抑制脂肪细胞分泌的炎症因子及促纤维化因子，改善心房肌纤维化，维持心房肌正常的电活动传导。心房肌纤维化及因脂肪组织浸润造成电信号传导紊乱是房颤产生和维持的重要理论基础，而SGLT2i 能够减轻EAT 释放的促炎、促纤维化因子，同时减轻EAT 的心肌浸润，以有效阻止心房结构重构所致房颤的发生及恶化。

5 SGLT2i 调节线粒体功能及动力学与房颤

Ca2+是线粒体代谢的关键调节因子，线粒体Ca2+单向转运蛋白（MCU）主要负责舒张期细胞质Ca2+的摄取。在冠状动脉结扎的梗死后重塑的大鼠模型中，观察到NHE1 的过度激活与线粒体Ca2+超载有关，Ca2+超载进一步促进线粒体通透性转换孔（MPTP）开放增加线粒体脆性。Ca2+作为第二信使，参与线粒体三羧酸循环（TAC）；同时Ca2+是ATP合酶和丙酮酸脱氢酶、异柠檬酸脱氢酶、α-酮戊二酸脱氢酶等酶激活的关键分子。因此，线粒体的Ca2+转运失调会减弱整个呼吸链中的电子传递，减少ATP 的产生。另一方面，Ca2+依赖的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸可以进一步生成还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）,以清除累积的活性氧自由基（ROS），通过维持还原型谷胱甘肽来维持氧化和抗氧化之间的平衡。Ca2+还能直接激活过氧化氢酶和谷胱甘肽还原酶，降低过氧化氢，增强超氧化物歧化酶活性[26]。由Ca2+转运障碍造成的心房肌能量匮乏以及心房肌ROS 增加都是房颤发生发展的促进因素。SGLT2i 会导致细胞处于相对低钠的环境，上调细胞对Ca2+的转运能力。

房颤的形成与线粒体代谢障碍引起的ROS 积累和氧化应激密切相关，线粒体功能障碍通过心房肌细胞Ca2+信号通路参与房颤[27]。Ca2+超载通过增强进入呼吸链的电子流和抑制链上的复合物Ⅰ和Ⅲ来加速ROS 的产生。增加的ROS 氧化Ca2+转运蛋白如RyR2 和CaMK Ⅱ，诱导这些蛋白过活化，破坏Ca2+稳态[20]。Ca2+稳态的破坏进一步促进线粒体内ROS 的产生，导致恶性循环。因此，健康的线粒体功能是预防房颤形成及发展的关键因素。线粒体在融合的过程中如果出现障碍导致融合过程中断则会引起线粒体代谢紊乱以及能量匮乏[28]。线粒体融合减少或分裂增加会导致房颤相关性线粒体功能障碍。线粒体动力学受Ras GTPases 的一个亚家族调节，而该家族是Ca2+依赖性的[29]。Ca2+超载可阻止线粒体的运动，破坏线粒体动力学。MCU 主要负责舒张期线粒体对细胞质Ca2+的摄取，MCU 的部分阻断或下调可能通过阻止线粒体Ca2+内流而减弱心房重构[30]。

目前研究认为线粒体代谢的改善是SGLT2i 治疗心脏疾病的机制之一，研究表明SGLT2i 可以改善房颤的线粒体代谢障碍和线粒体动力学。在高脂饮食小鼠模型中，卡格列净通过改善脂肪组织中的线粒体功能和脂肪酸氧化来改善肥胖相关的代谢紊乱[31]；另有研究表明，达格列净显著降低肥胖大鼠脑线粒体ROS 的产生和线粒体膜去极化[32]。SGLT2i还能改善线粒体融合和裂变异常。Drp1S616 位点磷酸化水平的升高和S637 位点磷酸化水平的降低是心肌损伤导致线粒体裂变过度活跃的有力指标，研究表明恩格列净增加AMP/ATP 比例以激活AMPK，AMPK 可降低Drp1 在S616 位点的磷酸化，同时增强了S637 位点的磷酸化，进而抑制异常线粒体分裂。使细胞代谢恢复，改善糖尿病小鼠心肌微血管损伤[33]。恩格列净还通过抑制线粒体内膜解耦联，减少ROS 的产生和线粒体Ca2+超载来改善复合物Ⅰ和 Ⅱ的呼吸活动。高脂饮食导致小鼠线粒体融合蛋白2 表达降低，导致肾小管细胞扩张和脱落，经伊格列净处理细胞16 周后，这些改变发生了逆转[34]。最近有研究表明SGLT2i 可以使损伤的线粒体功能恢复，改善心房电重构和结构重构，并预防2 型糖尿病大鼠模型房颤的发生[35]。大鼠实验证实心房增大房颤的诱发率增加，而恩格列净治疗8 周后，大鼠扩大的心房内径显著改善。糖尿病大鼠的心房组织线粒体呼吸功能、线粒体膜电位和能量合成障碍。恩格列净通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体1α，核呼吸因子-1 和线粒体转录因子A 的表达来减轻线粒体的生物功能障碍，这三种信号分子是线粒体DNA 转录的重要组成部分并且调控ATP 的合成。ATP 合成减少可加速房颤个体的心房重构[36]。因此，最新研究指出SGLT2i 改善线粒体功能，是预防2 型糖尿病相关性房颤发生的重要机制[35]。

6 总结与展望

SGLT2i 在房颤的治疗上表现了理想的动物实验及临床试验效果。但作为降糖新药，SGLT2i 对线粒体功能的改善尚未有更深入的研究。根据现有的研究显示，SGLT2i 很可能通过阻断 NHE，调节线粒体Na+和Ca2+水平以改善房颤患者的线粒体功能，以及增强细胞对Ca2+的转运，降低细胞内的钙离子水平以抑制房颤致病因子如CaMK Ⅱ、RyR2 的活性，激活AMPK，增加ATP 的合成，延缓心房重构。SGLT2i 在房颤治疗机制的研究已取得了较充分的进展。相信随着更多来自于基础及临床的证据公布，SGLT2i 会成为房颤治疗的另一策略。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突