俯身呼吸困难与慢性心力衰竭患者不良预后关系的Meta 分析

盛春，欧尽南，曹立芳

随着人口老龄化的进程，我国心血管疾病的患病率与死亡率居高不下[1]。心力衰竭（心衰）是各种心血管疾病的“最终战场”，慢性心衰患者的病情发展不断变化，动态识别心衰不良预后的预测因素有重要意义。目前评估心衰患者预后情况的参考依据主要来自临床资料、心电图、实验室生化检查及影像学检查，主要预测指标可分为生物标记物及无创检查相关指标[2-5]。各指标虽能提供一定预后信息，但还是受到检测手段和指标本身的限制，存在一定局限性[6]。2012 年，有学者首次提出一种呼吸困难新类型，定义为“bendopnea（flexopneia）”[7-8]，即俯身呼吸困难[9]，通常表现为患者在30 s 内弯腰俯身时出现以呼吸急促为主的一系列症状[10]。在预测慢性心衰患者预后风险的研究中，各研究结论并不一致。国外一篇有关俯身呼吸困难临床特征及症状的Meta 分析[11]指出，俯身呼吸困难与再入院无关，与死亡率显著相关。但纳入预后有关的研究仅3 项，且研究质量不明，各研究间样本量差别较大，结论可信度仍待商榷。综合国内外研究现状，俯身呼吸困难是否是心衰患者不良结局的风险因素，其预测价值是否与随访心衰人群、随访时间有关，有待更多循证医学证据进一步支持。

1 资料与方法

文献检索：检索国内外自建库起至2021 年9月31 日的多个中英文数据库，包括Embase、Ovid、Cochrane 图书馆、Web of Science、PubMed、中 国生物医学文献数据库、中国知网、维普数据库、万方数据库等。本研究严格按照各数据库相应主题词表，以“俯身呼吸困难、bendopnea、flexo-dyspnea、flexopneia、kamptopnea”与“心力衰竭、heart failure、HF、cardiac failure”为检索词，采用主题词与自由词相结合的方式，构建检索表达式，对各数据库进行逐一检索。为尽可能避免遗漏，对检索到的符合条件的研究中的所有参考文献以及关键综述论文进行二次手工检索。

文献纳入标准：（1）纳入的文献必须为有关俯身呼吸困难与慢性心衰患者预后关系的原始研究及临床研究；（2）纳入研究中临床心衰类型的诊断必须严格根据心衰相关指南[12-14]进行；（3）研究对象为确诊的慢性心衰患者；（4）研究类型为前瞻性队列研究；（5）结局指标：再入院、死亡（如全因死亡、心血管死亡）、复合不良心血管事件（包括再入院、死亡、左心室辅助装置植入、急性心肌梗死、心律失常、心脏移植等）；（6）能提供俯身呼吸困难对心衰预后主要风险效应指标值（RR、HR、OR 及其95%CI），或能根据所获取的原始数据计算得出。

文献排除标准：（1）样本量小于50 例的研究；（2）通过各种渠道均无法获得提供有效数据的原始文献；（3）对于同一研究或重复样本的不同文献或重复发表文献，仅取其中资料最全、数据最详实完整、随访时间最长的一篇。

文献的筛选：（1）采用Endnote X9 文献管理软件导入所需文献，并去除明显重复研究；（2）阅读题目及摘要，初步筛除与本主题完全无关的文献；（3）仔细阅读全文，按照事先规定的纳入和排除标准对文献进行下一步筛选。

文献质量及偏倚评价：采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）对所纳入的队列研究进行质量评价[15]。采用漏斗图和Egger 法检验发表偏倚是否存在。

统计学方法：采用Cochrane 协作网提供的RevMan 5.3 软件进行Meta 分析。使用RR 值为效应指标分析统计量，考虑到各研究结果间可能存在异质性，I2检验用来评估研究之间的异质性。当各研究间异质性大时（I2＞50%），选用随机效应模型合并统计量；当各研究间异质性小时（I2≤50%），则选用固定效应模型合并统计量。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

共纳入189 篇文献，经过Endnote X9 软件去重后获得83 篇文献，初步筛查后文献有61 篇。之后又排除与本主题无关的文献41 篇后，通过全文评估对剩余的20 篇文献进行二次筛选。其中，2 篇文献中的研究源自同一研究对象，5 篇文献为综述，1篇文献中的研究为随机对照试验，2 篇文献中的研究无法直接或间接获得结局指标，1 篇文献中的研究未进行随访。排除以上11 篇文献后，对最终纳入的9篇文献共计9 项研究进行Meta 分析。其中与慢性心衰患者再入院相关的文献共8 篇，与全因死亡有关的文献3 篇，与心原性死亡有关的文献5 篇，与心血管不良事件有关的文献4 篇。9 项研究均为观察性研究，1 项为多中心前瞻性队列研究，8 项为单中心前瞻性队列研究；患者人数从80～573 例不等，共计1 652 例，随访时间为6～24 个月。参考NOS 对纳入9 项前瞻性队列研究进行质量评估，得分为7～9 分，纳入研究的质量较高。纳入研究的主要特征见表1。

表1 纳入研究的主要特征

2.2 Meta 分析结果

2.2.1 俯身呼吸困难与慢性心衰再入院的关系

对心衰再入院有关的8 项研究共1 548 例慢性心衰患者进行分析，结果显示，存在俯身呼吸困难的患者再入院风险升高（RR=1.85，95%CI：1.34～2.56，P=0.0002），见图1。

图1 俯身呼吸困难对慢性心力衰竭再入院预测总效应的森林图

对纳入研究进行了亚组分析和灵敏度分析，结果显示，患者心衰类型、年龄、评估方式、风险效应指标值的选择可能是各研究间出现异质性的主要来源，见表2。

表2 根据研究变量进行的亚组分析汇总表

2.2.2 俯身呼吸困难与慢性心衰死亡的关系

对5 项提供心原性死亡数据涉及713 例慢性心衰患者的研究进行合并，结果显示，伴俯身呼吸困难的患者未来出现心原性死亡的相对风险是不伴俯身呼吸困难患者的1.50 倍（RR=1.50,95%CI：1.20～1.89，P=0.0004），见图2。对3 项提供的全因死亡数据涉及866 例患者进行合并，结果显示，存在俯身呼吸困难阳性并非慢性心衰患者发生全因死亡的风险因素（RR=2.26,95%CI：0.67～7.60，P=0.19），见图3。

图2 俯身呼吸困难对慢性心力衰竭患者心原性死亡预测效应的森林图

图3 俯身呼吸困难对慢性心力衰竭患者全因死亡预测效应的森林图

2.2.3 俯身呼吸困难与慢性心衰心血管不良事件的关系

4 项研究提供了复合心血管不良事件的相关数据，共计463 例慢性心衰患者。

结果提示，伴俯身呼吸困难的患者其复合心血管不良事件发生风险是不伴俯身呼吸困难患者的1.54 倍（RR=1.54,95%CI：1.24～1.91，P=0.0001），见图4。

图4 俯身呼吸困难对慢性心力衰竭患者心血管不良事件预测效应的森林图

2.3 发表偏倚

按照各结局指标进行数据合并定量分析的文献数量（＜10）未达到做漏斗图或Egger 检验的标准，故未进行有关发表偏倚的检测。

3 讨论

慢性心衰是一个主要的公共健康问题，已成为全球发病率和死亡率的主要原因[24]。目前对慢性心衰的相关研究以预防并发症或住院、降低死亡率、改善生活质量并降低心衰治疗费用负担为长期目标[25]。慢性心衰作为中老年人常见心血管疾病，如何识别危险信号、进行早期防治是延长高危人群生存时间的核心策略。

许多慢性心衰患者在向前弯腰（比如穿鞋子、袜子）30 s 内出现的以气短、呼吸急促为主，包括头晕、头涨、胸闷、腹胀等一系列不适症状[8]。目前，对于慢性心衰患者发生俯身呼吸困难的原因机制主要认为与左心室充盈压[26]有关。有俯身呼吸困难的慢性心衰患者处于仰卧位或坐位时，其心室充盈压比无俯身呼吸困难的人群高，当体位改变尤其是身体弯曲时，静脉回流增加、胸内压增加等因素会导致心室充盈压进一步升高，更容易被激发呼吸困难[16]。左心室充盈压升高本身与慢性心衰不良预后关系密切，但这种预后风险增加背后的机制有待进一步探讨。血流动力学异常是心脑血管结构和功能损害的综合反映，是慢性心衰发生的重要机制，相关研究已证实俯身呼吸困难是血液动力学改变的重要标志，且俯身呼吸困难症状的评估方法简单、易操作使其在评估慢性心衰患者不良预后方面存在一定潜力[27-28]。

在俯身呼吸困难与慢性心衰人群发生再入院的有关研究中，俯身呼吸困难是心衰患者预后的有效预测指标之一，但仍有两项亚组分析显示俯身呼吸困难在心衰患者预后中未突显出有效的预测价值。推测可能跟该研究人群平均年龄在80 岁以上、且失代偿心衰为慢性心衰的终末期表现有关，故俯身呼吸困难的预测能力不明显，但该结论仍需更多样本予以支持。由于两项研究的随访时间、样本量不同，存在明显临床异质性，对异质性很大的研究进行Meta 合并所得的结论可能存在混淆。另外，年龄也是增加冠心病[29]、糖尿病、心房颤动等的发生风险的高危因素，而合并症的出现同样会增加心衰患者的再入院率。

在俯身呼吸困难与慢性心衰人群发生死亡风险的有关研究中，金丹玲等[18]进行的研究认为有无俯身呼吸困难全因死亡率无差异。由于目前纳入研究仅3 项，俯身呼吸困难与慢性心衰全因死亡率的预测关系仍需更多证据研究。目前，全球约有30%～50%的心衰患者会发生心原性死亡[30]。伴俯身呼吸困难的心衰患者的NYHA 心功能等级更高[31]，多在Ⅲ～Ⅳ级[17]。因而进一步说明较早出现俯身呼吸困难预示患者心功能状态、运动耐力差。其次，俯身呼吸困难与肺毛细血管楔压升高同样有关[27]，对俯身呼吸困难症状的评估，可早期识别和监控心衰的严重程度，从而降低高危人群发生心原性死亡的风险。但俯身呼吸困难的自我监测是否能降低心衰患者死亡率，目前研究暂未体现，需要延长随访时间并增大样本量。

如何预防高危人群心血管不良事件的发生是目前的研究热点。Larina 等[32]发现俯身呼吸困难与合并症指数关系更为显著，提示俯身呼吸困难患者的合并症更为复杂，预后不良风险更大。此外有研究[32]显示，有俯身呼吸困难的心衰人群生存时间更短，出院后生活质量更低[33-34]，多数出现俯身呼吸困难的心衰患者在日常生活中活动受限，其左心室射血分数下降程度更快，脑钠肽/B 型利钠肽、基质金属蛋白酶9、肺动脉收缩压水平更高，其6 分钟步行距离较无俯身呼吸困难的人群明显缩短[18]。

一项随机对照试验将俯身呼吸困难用于心衰患者出院后病情变化的自我检测，发现通过自我早期识别该症状，可增强就医的主动性、缩短医疗接触时间，从而在一定程度上令患者维持良好的心功能状态[35]。最新研究发现主观症状评分提供了更好的预测效果，当同时出现严重的呼吸困难、端坐呼吸和俯身呼吸困难症状时，该患者30 d 内再住院的预测效能最高，这将为基于住院风险建立自动化的电子临床决策系统提供新的方向[36]。总体来看，俯身呼吸困难作为预后判定的风险因素之一，广泛实用、易于测量，可低成本快速识别部分高风险人群，未来与其他生化检测指标联合，可更准确高效应用于心衰危险分层、临床决策及患者自我管理。

本研究有某些不足之处，纳入的研究中患者药物治疗方案存在明显差异，但原始数据不足未做亚组分析；纳入研究数量不足无法做Meta 回归分析，了解混杂因素的影响；一项研究[16]有多次随访时间点的结局效应值，为确保样本量不重复，仅纳入了一个时间点的结局效应值；对于队列研究而言，除了研究的主要指标外，其他可能影响心衰预后或死亡的因素都应具有可比性，但是数据收集与分析上很难实现，可能导致预后指标不够充分；俯身呼吸困难的测量方法仍不一致，且同一种测量方法也可能存在实施偏倚。因此，对于本研究的结论仍需要谨慎对待，需增加更多设计严谨的前瞻性队列研究来证实俯身呼吸困难与心衰预后的预测价值。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突