精神压力诱发的心肌缺血的流行病学特征及病理机制进展

刘全俊、尹晗 综述，马欢、耿庆山 审校

在全球范围内，心血管疾病仍然是导致住院和死亡的主要原因。尽管现在控制传统心血管危险因素的理念已经开始普及，但我国心血管疾病的发病率及死亡率仍在逐年上升，且正呈现出年轻化趋势[1-2]。除传统危险因素外，或许存在某些被忽视的因素参与心血管疾病的发生与发展，精神压力因素便是其中之一。

大量流行病学研究发现，在地震、洪水、战争以及总统大选等自然灾害或人为大事件期间，一般人群的心因性住院率及死亡率明显上升[3]。而应激性心肌病相关研究发现，急性强烈的情绪应激可能导致心脏出现“章鱼瓶”样改变，患者的临床症状类似急性心肌梗死症状。慢性应激，诸如抑郁、焦虑，已被证实与冠心病的发生、发展及不良预后相关[4]。这些研究结果表明，精神因素在心血管疾病的发生、发展中发挥着重要作用。

然而，上述结果多为流行病学发现，精神压力因素损害心血管系统的客观实验室证据十分有限。直到1984 年《柳叶刀》杂志发文报道：在实验室模拟精神压力下，心绞痛患者正电子发射型计算机断层显像（PET）检测提示出现新的心肌灌注缺损，精神压力诱发的心肌缺血（mental stress induced myocardial ischemia，MSIMI）这一现象才开始被逐渐认知[5]。

1 MSIMI 的诊断标准和流行病学特征

MSIMI 的诊断主要基于患者在实验室模拟精神压力任务过程前后心电、室壁运动、心脏射血、心肌灌注等改变情况进行界定。经典的精神压力任务包括公众演讲、心算测试、镜画测试、改良条带试验等。目前公认的MSIMI 诊断标准为：（1）依据超声心动图，精神压力下出现以下任一表现：新发局部室壁运动异常或室壁运动较前恶化；左心室射血分数下降≥5%；心电图≥2 个导联中至少3 次心脏搏动连续出现ST 段水平或下斜型压低≥1 mm；（2）依据单光子发射计算机断层扫描（SPECT）：负荷灌注总评分－静息灌注总评分＝心肌缺血总评分≥3 分[6]。

由于检测手段、任务类型及研究对象不同，不同研究得出的MSIMI 发生率差异较大，总体波动在12%～75%之间[7]。在独居、未婚、创伤后应激障碍、焦虑、愤怒、抑郁、心肌梗死后、冠状动脉旁路移植术后人群中，MSIMI 发生率较高[6,8-9]。性别差异研究发现，女性的MSIMI 发生率更高，在年轻心肌梗死患者中女性MSIMI 发生率是男性的4 倍[10]，这与冠心病好发于男性、并随年龄增长而进展的趋势存在明显差异，而与精神心理问题的流行病学特点颇为相近。

与健康人群相比，冠心病患者中MSIMI 发病率更高，但其冠状动脉狭窄程度与MSIMI 的发生似乎并无联系[11]，一项关于性别差异的研究显示，仅男性患者的冠状动脉阻塞程度与MSIMI 发生风险呈正相关[12]。相较于运动诱发的心肌缺血（exercise stress induced myocardial ischemia，ESIMI），MSIMI 的 发生较为隐匿，常发生在心率较慢、需氧量较低时，并伴随左心室射血分数降低及血管阻力升高，但患者常不出现明显的不适症状。而ESIMI 常发生于较剧烈的体力活动时，并多伴随明显的胸闷、胸痛症状。针对冠心病患者动态心电图结果的分析显示，MSIMI 与日常生活中心电图心肌缺血改变的联系更为密切[13]。此外，尽管在实验室精神压力下MSIMI患者无明显的胸闷、胸痛症状，MSIMI 却与患者过去2 周内心绞痛发生频率有关[14]，这提示MSIMI 的发生可能有累积效应，最终导致心脏损害以及明显的躯体症状。有胸痛症状、高敏心肌肌钙蛋白I 升高的稳定性冠心病患者更易发生MSIMI，也佐证了这一观点[15-16]。

MSIMI 与ESIMI 的发生可能存在共同的生理病理基础，但既往研究表明，仅有10%～20%的患者同时存在MSIMI 和ESIMI[17]。考虑到运动平板试验所需到达的运动强度，综上，有理由推测，MSIMI的发生率可能远高于ESIMI，而且更难以预防。

与非MSIMI 患者相比，MSIMI 患者在精神应激下出现左心室射血分数降低及室壁运动异常[18]，但应激性心肌病是否为MSIMI 的极端表现，尚待进一步研究。有研究表明，在精神应激下左心室射血分数每降低5%，冠心病患者4 年主要不良心血管事件的发生风险增加5%，而ESIMI 则与患者预后无关[19-20]。纳入5 项研究、555 例冠心病患者的Meta 分析显示，随访35 d～8.8 年，共发生117 例心血管事件，冠心病合并MSIMI 的患者发生主要不良心血管事件的风险增加近两倍[21]；一项包括918 例冠心病患者的前瞻性队列研究进一步证实，MSIMI阳性患者的心血管死亡或非致死性心肌梗死风险增加1.5 倍[22]。

虽然MSIMI 的不良影响仍需更大样本量、纳入更多样病种的研究来进一步验证，但目前的证据已经充分证实，MSIMI 阳性的冠心病患者预后不良，这提示对MSIMI 进行干预具有极大的临床意义。由于MSIMI 与日常生活中的心肌动态缺血密切相关，其对预后的预测价值明显高于ESIMI。

2 MSIMI 的病理机制

心血管活动的调节包括神经调节、体液调节和自身调节。受到精神压力刺激时，人体蓝斑—交感—肾上腺髓质系统及下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统被激活，交感神经兴奋及外周儿茶酚胺释放，引起心率加快、心肌收缩力增强、心肌耗氧量增加，同时外周毛细血管出现收缩，血流重新分配，以保证心、脑等重要脏器的血流灌注。

目前的研究表明，MSIMI 的病理机制可能涉及中枢调节、自主神经系统、血流动力学改变、微血管功能障碍、血小板反应性异常、线粒体功能损伤等诸多方面，亦或是上述多种因素交融所产生的结果。

2.1 中枢调节

大脑是连接精神压力和心脏的桥梁，精神应激刺激大脑中枢产生神经冲动，通过下丘脑-延髓-脊髓来调节下游的心血管反应，近年的研究开始更加关注心脑交互作用[23]。Bremner 等[24]开展的一项针对抑郁症患者的研究发现，与MSIMI 阴性患者相比，MSIMI 阳性患者在精神应激下前扣带回喙部的反应性更高，在相同压力下，会产生更大的神经冲动。针对非抑郁MSIMI 阳性患者的研究亦有类似的发现[25]。既往研究已经证实，前扣带回通过调节外周皮质醇和自主神经系统参与心血管应激反应，精神应激反应和心血管系统自主调节的脑区敏感性增加在MSIMI 的发生、发展中可能发挥着关键作用。然而，尽管近年的研究已经证实大脑中枢参与MSIMI 的发生，但其具体作用通路仍不明确，需要更多的基础研究来探索。

2.2 自主神经系统调节

心血管活动受自主神经系统的调控。在面对明显的急性精神压力时，易感个体交感神经系统过度兴奋和迷走神经抑制，导致心肌耗氧量增加或冠状动脉收缩而诱发心肌缺血。慢性精神压力往往伴随自主神经功能的改变，同时出现神经-内分泌系统、免疫系统、认知功能的功能紊乱及行为习惯的改变，后者通过影响内皮功能、慢性炎症反应、血小板功能、免疫功能等参与心血管疾病的发生、发展。有研究发现，肾上腺素能受体的遗传变异可能导致精神应激下心血管反应存在个体差异[26]。Hassan 等[27]的进一步探索证实，在冠心病患者中，MSIMI 发病率与β1 肾上腺素受体（ADRB1）的常见遗传变异相关。这些受体相关的特异性遗传变异可能与肾上腺素能刺激的过度生理反应有关，进而促使MSIMI的发生。以上研究结果证实，自主神经系统参与MSIMI 的发生、发展，对自主神经功能的检测有助于筛查MSIMI 易感人群。

2.3 血流动力学变化

血流动力学反映耗氧量、心输出量和动脉含氧量之间的关系。受到精神刺激时，在自主神经系统和肾素-血管紧张素、去甲肾上腺素、血管升压素等应激激素的调节下，心输出量和耗氧量升高。Hammadah 等[28]发现，在精神压力下，不仅心脏做功增加，外周血管阻力也显著升高。而MSIMI 阳性的冠心病患者在精神压力测试时，左心室射血分数下降和外周血管阻力增加呈负相关[29-30]。在心肌耗氧量异常增加的同时，冠状动脉供血量减低，由此引发的供需不平衡可能是引起MSIMI 的重要原因之一。

2.4 微循环功能障碍

冠状动脉微循环功能障碍的特征是微血管舒缩反应调节不良。尽管当前尚无微循环障碍促进MSIMI 形成的直接证据，但有研究观察到，在冠心病患者中MSIMI 发生率更高[11]。而一项借助外周血管舒张功能检测推测冠状动脉微循环功能的研究发现，女性MSIMI 阳性患者的微循环功能障碍与精神应激有关[6]。既往研究表明，冠状动脉对精神压力的微血管反应是由内皮依赖性的冠状微血管功能决定。慢性精神应激通过糖皮质激素、内皮素-1以及促炎因子等介质抑制内皮依赖性一氧化氮的释放[31]，而Spieker 等[32]的研究发现，急性精神应激通过激活内皮素A 受体也能诱导长时间的内皮功能障碍。此外，女性微循环功能障碍患者的外周血管对精神应激的反应性更高，在精神压力下心脏后负荷更大[28,33]。值得一提的是，Hammadah 等[34]发现，通过对外周微血管功能的检测可以间接了解冠状动脉微循环功能，这有助于未来对MSIMI 的诊断以及危险因素识别。

2.5 血小板反应异常

血小板在动脉粥样硬化和冠状动脉血栓形成的发病机制中发挥着重要作用，血小板聚集性增加与冠状动脉粥样硬化和血栓性疾病的发生相关。精神压力会促进血小板的分泌和聚集，在心绞痛患者中更加明显[35]。Jiang 等[36]对270 例冠心病患者进行精神压力测试，发现其中MSIMI 患者表现出更高的血小板聚集反应，而且与男性患者相比，女性MISMI 患者的血小板聚集反应更强，这一机制在一定程度上解释了女性MSIMI 发生率较高的原因。

2.6 线粒体损伤和炎症因子

除了上述几个主要机制外，部分学者提出了更多的可能机制。在心力衰竭患者中，与未合并抑郁症的患者相比，合并抑郁症的患者脂肪酸β-氧化活性更低[37]，提示线粒体功能受损，精神因素可能通过影响心肌代谢诱发心肌缺血。此外，Hammadah等[38]发现，精神压力会导致白细胞介素-6、单核细胞趋化蛋白-1 和基质金属蛋白酶9 显著升高。虽然未发现MSIMI 与这些指标和其精神压力前后的变化显著相关,但并不能直接否认炎症因子在MSIMI发生、发展过程中的作用。炎症因子对机体的作用更倾向于慢性损伤，在精神压力刺激下炎症因子反复升高可能会导致冠心病的恶化。监测炎症指标有助于寻找MSIMI 易感人群，并及时进行干预。

3 MSIMI 的治疗

通过对MSIMI 相关发病机制和干预措施的研究和探索，对该病的处理措施主要包括药物治疗、运动和压力管理治疗。

3.1 药物治疗

目前治疗MSIMI 的药物主要有选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和阿司匹林[39]，其中临床应用最多的是艾司西酞普兰。一项纳入127 例受试者的临床随机对照研究显示，与安慰剂相比，艾司西酞普兰治疗6 周可显著降低MSIMI 的发生率[40]，这种积极作用可能是通过降低血小板聚集、改善精神应激下的血液动力学反应和某些心理功能指标（包括状态焦虑和积极情绪）所致。一项回顾性研究表明，冠心病患者接受ACEI 治疗后，MSIMI 发生风险降低了一半左右[41]，这可能是ACEI 改善冠心病患者预后的原因之一。由于目前MSIMI 的发病机制仍不明确，治疗缺乏特异性，亟需在这方面开展研究进行探索。

3.2 运动和压力管理治疗

MSIMI 的发生与心理压力有关，而压力管理是通过宣泄、咨询、引导的方式对患者的心理压力进行调节。一项临床研究发现，包含压力管理训练的心脏康复治疗能有效缓解患者的压力，显著降低不良心血管事件的发生率[42]。另有研究提示，对冠心病患者单独进行正念疗法（采用正念冥想来减轻与身体、心身和精神疾病相关的痛苦），也能有效改善其预后和生活质量[43]。运动治疗是通过改善患者的身体素质和疏导其压力来进行治疗。在无心肌缺血的人群中，运动训练可以减弱心血管和神经内分泌对精神应激的反应，此外，运动还可以减少心脏病患者的心肌缺血。研究证明，运动和压力管理治疗能有效降低MSIMI 的发生率[44]。相对于单独的常规医疗护理，运动和压力管理能减少情绪困扰并改善心血管疾病风险指标。这些指标的改善证明，运动和压力管理治疗对MSIMI 具有积极的意义，而且与药物治疗相比更加经济、实用。

4 总结与展望

MSIMI 现象从被广泛质疑到逐渐被临床医师所接受，经历了不短的岁月，遗憾的是目前多数研究停留于对现象的观察，难以深入探讨具体的分子机制。MSIMI 相关研究的困境在于：（1）MSIMI 研究中模拟精神压力流程尚未标准化，各项研究的结果难以整合对比；（2）MSIMI 的诊断流程较复杂，对环境因素要求高，同时因缺乏对MSIMI 的大型临床干预研究，无法对MSIMI 患者进行有效干预，延缓了研究的推广；（3）对MSIMI 的机制研究不够深入，缺乏足够的基础实验对发病机制和通路进行探索。

尽管如此，MSIMI 的发现为进一步探索压力与心血管疾病的相互作用打开了一扇崭新的大门。基于目前对于MSIMI 的发病机制、诊断方法和干预手段的认知，通过对易感人群的筛查与干预，仍将极大地改善MSIMI 患者的预后和生活质量。未来相关研究的深入探索，也必将为揭示“心”与“身”的奥秘及推动心身整合医疗作出重要贡献。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突