冠状动脉造影血流储备分数在灰区的诊断准确度及可重复性研究

李乐，郑耐心，彭熙，杨国建，李辉，唐国栋，张慧平，赵迎，孙福成，艾虎

冠状动脉血流储备分数（FFR）是目前应用最广泛的冠状动脉生理功能评价指标，可以准确地识别能引起心肌缺血的冠状动脉狭窄病变[1]。FFR 指导下的冠状动脉血运重建的获益已在多项临床研究中得到证实[2-4]。然而，经导丝FFR 测定由于其有创性、费用高等原因难以在临床中广泛应用。近年来，基于计算流体力学（CFD）的FFR 衍生指标，如定量血流分数（QFR）等，因其无需使用压力导丝及血管扩张药物，简化了传统FFR 的测量流程，其诊断准确，指导冠状动脉介入治疗可以显著改善预后[5-6]。冠状动脉造影血流储备分数（caFFR）同样是基于CFD 的FFR 衍生指标，同时采集实时主动脉压力，诊断准确度也已得到证实[7]。然而，FFR 衍生指标诊断灰区（FFR: 0.75～0.80）的准确度研究有限，诊断灰区的FFR 应用价值也需要持续关注[8-9]。有关caFFR 在灰区的诊断准确度及测量一致性尚未得到证实。本研究旨在探讨caFFR 在灰区的诊断准确度并验证其测量可重复性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2012 年2 月至2020 年7 月在北京医院行冠状动脉造影（CAG）并接受经导丝FFR 测定的150 例（共167 支血管）患者的临床资料，其中灰区（FFR：0.75～0.80）组55 例，非灰区（FFR＜0.75或FFR＞0.80）组95 例。纳入标准：（1）≥ 18 岁；（2）入院诊断为稳定性或不稳定性心绞痛及非ST 段抬高型心肌梗死；（3）CAG 证实至少有一支血管目测狭窄程度50%～90%。影像学排除标准：（1）目标病变涉及心肌桥；（2）冠状动脉开口病变；（3）严重扭曲或重叠的病变；（4）对比剂充盈不良或图像质量较差；（5）缺少两幅以上夹角≥30°的造影图像。本研究经北京医院医学伦理委员会批准（批号：2020BJYYEC-038-01）。

1.2 CAG 操作方法及FFR、caFFR 测定方法

CAG 操作方法：按照Judkins 法行经导管CAG检查。术中选择桡动脉或股动脉为手术入路穿刺，置入6 F 造影导管分别行选择性左右冠状动脉造影，常规采集6 个投照体位的左侧冠状动脉影像及3 个投照体位的右侧冠状动脉影像，图像采集15 帧/s。造影前常规冠状动脉内给予硝酸甘油100～200 μg，对比剂为碘海醇或碘普罗胺注射液，采用机打对比剂方式冠状动脉内注入对比剂，速度为3.5 ml/s。

经导丝FFR 测定方法：造影完成后送入6 F 以上指引导管至目标血管，压力导丝（圣犹达医疗，美国）在体外完成校零，经指引导管送入FFR 压力导丝在冠状动脉开口附近完成均衡，将压力导丝送至靶病变远端1～2 cm 处，肘正中静脉给予输注三磷酸腺苷[140～180 mg/(kg·min)]，持续180 s。测量完成后，将压力导丝回撤至进行均衡的位置，完成校验，排除信号漂移。FFR 解读由术者和技术员共同完成。

caFFR 测定方法：选定目标血管后，将至少2张夹角≥30°的DICOM 格式CAG 图像导入FFR 分析系统（FlashAngio 系统）设备与软件，对目标血管和其参考管腔进行三维重建。主动脉压力选择CAG时同步记录的稳态平均主动脉压，将该压力输入操作系统，可自动生成压力模拟曲线。研究者选择对比剂进入目标血管段的图像为起始帧，选择流出目标血管段的图像为终止帧，FlashAngio 系统将结合目标血管三维模型长度参数，计算出两幅造影影像序列的常规流速值。FlashAngio 测量软件根据目标血管三维模型、主动脉平均压力波、静息态流速值，系统地模拟在最大充血状态下的血流速度，最后基于计算流体力学方程，得到目标狭窄段的caFFR 近似值[10]。以上操作由核心实验室(苏州润迈德医疗科技有限公司冠状动脉生理实验室)的一名工程师（操作者1）及经过规范化测量培训的临床医师（操作者2）独立完成，将他们分别计算的caFFR 结果进行汇总，并分析观察者间的测量一致性（inter-observer agreement）。患者临床数据集导丝FFR 数据对操作者设盲。除评价测量可重复性外，均采用操作者1的测量结果进行分析。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件进行统计分析。计量资料采用Shapiro-Wilk 方法进行正态性检验，正态分布的变量采用均数 ± 标准差表示，组间比较采用两独立样本均数的t检验；非正态分布的变量用中位数（P25，P75）表示，采用秩和检验进行比较分析。计数资料采用百分比表示，组间比较采用卡方检验。变量间的相关性采用Pearson 相关系数进行定量分析；变量间的一致性采用Bland-Altman 图示法评估。采用诊断准确度、灵敏度、特异度、阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）以及ROC 曲线评估诊断性能。采用双侧检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 总体及两组患者基线特征比较（表1）

表1 总体及两组患者基线特征比较[例(%)]

研究初步纳入了165 例患者（共182 支目标血管），阅读造影图像后排除15 例患者（共15 支血管）。最终纳入150 例患者（共167 支目标血管），其中灰区（FFR：0.75～0.80）组55 例，非灰区（FFR＜0.75 或FFR＞0.80）组95 例。150 例患者中，男性患者101例（67.3%），平均年龄（63.3 ± 10.2）岁，不稳定性心绞痛患者68 例（52.3%）。167 支目标血管中，灰区56 支，非灰区111 支；目标病变以左前降支（LAD）为主，在灰区组和非灰区组分别为49 支（87.5%）与78 支（70.3%），两组的目标血管狭窄程度分别为（68±11）%和（74±8）%，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。复杂病变在两组间的差异无统计学意义。

2.2 caFFR 与FFR 的相关性及一致性分析

Pearson 相关性分析显示，caFFR 与FFR 显著相关（r=0.870，95%CI: 0.825～ 0.907，P＜0.001，图1A）。Bland-Altman 分析结果显示，caFFR 与FFR的测量结果之间差异无统计学意义，一致性良好，平均差值为0.00，95%一致限（LoA）为-0.08～0.09（P＜ 0.001，图1B）。ROC 曲线分析显示，以FFR=0.80 为诊断界值，caFFR 诊断心肌缺血具有较高的价值（AUC 为0.968，95%CI: 0.926～0.992，P＜0.001，图2）。

图1 caFFR 与FFR 的相关性与一致性分析

图2 caFFR 的ROC 曲线分析

2.3 caFFR 在灰区的诊断价值

在位于FFR 灰区 的56 支血管中，caFFR 正确识别了48 支血管。在非灰区的111 支血管中，caFFR 正确识别了104 支。具体而言，在FFR ＜ 0.75的45 支血管中，caFFR 正确识别了42 支；在FFR＞ 0.80 的66 支血管中，caFFR 正确识别了62 支。因此，caFFR 在灰区与非灰区的诊断准确度分别为85.7%（95% CI: 74.3%～92.6%）及93.7%（95% CI:87.6%～96.9%）。虽然caFFR 在灰区的诊断性能稍有下降，但与非灰区相比差异无统计学意义（chi-square=2.899，P=0.089）。caFFR 在FFR 不同范围内的诊断性能见图3。

图3 caFFR 在FFR 不同范围的诊断性能

2.4 caFFR 的观察者间一致性评价

caFFR 在不同操作者间具有较好的可重复性，即caFFR 的观察者间一致性较好，具有较好的相关性（r=0.720，95% CI: 0.645～0.787，P＜0.001）。Bland-Altman 分析结果显示，不同操作者的结果差异无统计学意义（平均差值为0.00，95% LoA: -0.12～0.13，P＜0.001，图4）。在操作者1 的结果中，caFFR 的诊断准确度、灵敏度和特异度分别为91.0%（95%CI:85.75%～94.5%）、90.9%（95% CI: 83.6%～95.1%）及91.2%（95% CI: 82.1%～95.9%）。操作者2 的测量结果同样显示出较好的诊断性能，caFFR 的诊断准确度、灵敏度及特异度分别为82.6% (95% CI: 76.2%～87.6%)，82.8%（95% CI: 74.2%～89.0%）及82.4%（95% CI:71.6%～89.9%），见表2。

表2 caFFR 诊断性能分析

图4 不同操作者测量的 caFFR 相关性分析与变异分析

3 讨论

本研究在纳入的150 例冠心病患者中验证了caFFR 的应用价值，主要结论如下：（1）caFFR 在灰区的诊断准确度较非灰区稍有下降，但二者间差异并无统计学意义；（2）caFFR 的测量可重复性较好，观察者间测量差异小，是一种较为可靠的冠状动脉生理功能评价指标。

冠状动脉狭窄并不代表心肌缺血，COURGAGE研究结果显示，在经 CAG 证实至少单支血管狭窄超过70%狭窄的稳定性冠心病患者中，有大约40%经单光子发射计算机断层扫描心肌灌注显像证实并无缺血或仅有轻微缺血[11]。ISCHEMIA 研究在更大样本量的患者中再次证实，与单纯药物治疗相比，PCI 并不能改善稳定性冠心病患者的预后[12]。因此，对于稳定性冠心病患者，要重视冠状动脉生理功能评价，准确识别能引起心肌缺血的冠状动脉病变。FFR 是指存在狭窄病变的情况下，该冠状动脉所供应心肌可获得的最大血流量与该区域正常情况下理论上可获得的最大血流量之比[13]。一般认为，FFR＜ 0.75 的病变均可诱发心肌缺血，FFR ＞ 0.80 可除外大约90%的心肌缺血病变[14]，FFR 介于0.75～0.80 为诊断心肌缺血的灰区，此时术者需综合患者的临床情况及病变血管的重要性决定是否进行血运重建。

Petraco 等[8]研究表明，当FFR ＞ 0.85 或FFR＜ 0.75 时，FFR 的测量一致性 ＞ 95%；当FFR 为0.75～0.85 时，其测量可重复性低，测量一致性显著下降，最低仅为50%。这一结果提示，对于灰区的狭窄病变，若仅以FFR 作为判断心肌缺血的标准，可能会产生较多的漏诊漏治及错误治疗。这可能与冠状动脉微循环对腺苷的反应具有可变性[15]，以及腺苷可能引起心内膜下心肌舒张功能障碍有关[16]。除经典的经导丝FFR 外，基于CFD 的FFR 衍生指标同样有类似的局限性。QFR 在FFR 为0.75～ 0.85时的诊断准确度为71.3%[17]，基于CAG 的FFR 在灰区的诊断准确度也稍有下降，为85.5%[18]，基于冠状动脉CT 的FFR 在FFR 为0.70～ 0.80 的诊断准确度严重受限，仅为60%左右[19]。在本研究中，caFFR 在灰区的诊断准确度为85.7%，虽然较灰区诊断价值轻度下降，但与非灰区组相比差异并无统计学意义。

观察者间的一致性对于FFR 衍生指标的临床应用同样至关重要。QFR 的测量可重复性已得到有效验证，QFR 观察者间的测量变异为0.00±0.03[20]。基于CAG 的FFR 的测量可重复性也较高，不同观察者间的测量变异为-0.0003±0.0400[21]。在本研究中，caFFR 同样具有较好的测量可重复性，临床医师与工程师间的测量变异为0.00（95% LoA：-0.12～0.13，P＜0.001），提示caFFR 具有较高的临床应用性。

本研究存在局限性：（1）本研究为回顾性研究，样本量较小；（2）研究纳入了钙化、弥漫等复杂病变，caFFR 在此类病变的准确度尚未得到验证；（3）研究未纳入病变长度、病变直径等指标，组间的caFFR比较应该用这些病变指标进行校正。

综上所述，本研究发现，caFFR 在灰区的诊断价值良好，同时具有较高的测量可重复性。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突