难治性高血压——何去何从？

蒋雄京，王继光

1 难治性高血压的定义与争议

长期血压控制不良会导致心、脑、肾等靶器官损害，从而促进临床心血管事件的发生。难治性高血压（resistant hypertension，RH）是指高血压治疗中应用了综合的常规降压措施血压仍不能达标，是一个棘手问题。在2018 年美国心脏协会（AHA）难治性高血压的诊治管理科学声明[1]中定义难治性高血压为：在改善生活方式基础上，联合使用3 种不同类型降压药物，通常包括一种长效钙拮抗剂（CCB）、一种血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）和一种利尿剂，且每种药物均达到最大剂量或最大耐受剂量的情况下，血压仍在目标值以上或者需要≥4 种降压药联合使用才能使血压降至目标值。2018 年AHA 声明较2008 年AHA 难治性高血压科学声明有以下更新要点：（1）采用新的高血压诊断、治疗阈值以及治疗目标，即2017 年美国心脏病学会（ACC）/AHA 高血压指南推荐的130/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[2]；（2）患者需服用降压药超过了3 种，通常包括 CCB、ACEI 或 ARB 和利尿剂，且达最大剂量或最大耐受剂量；（3）白大衣高血压不列入在内；（4）排除降压药物依从性差[1]。

这个定义存在以下问题：（1）“在生活方式改善的基础上”的表达方式模糊不清，并未提出改善到什么程度的具体标准；（2）定义中未明确药物联用多少时间不达标才能被认定是难治性高血压；（3）定义并未明确血压达标130/80 mmHg 以下是以24 小时动态血压、家庭血压、诊室血压，还是以无人监测的血压为标准；（4）由于各国高血压指南规定血压达标的标准不同，难治性高血压在高血压人群中构成比也不同。由此可见，这个更新的难治性高血压定义可操作性和科学性仍存在争议。

临床研究中为了可操作性需要，往往用药物抵抗性高血压的概念替代难治性高血压[1]。已经发表的研究难治性高血压文献所采用的定义几乎均难以达到2018 年AHA 声明所规定的标准，同质性差异不可避免。实际上大多数文献所谓的难治性高血压多属于药物抵抗性高血压。难治性高血压的患病率如果以血压达标140/90 mmHg 以下为准，估计在高血压人群中为12%～18%[3]，如果以血压达标130/80 mmHg 以下为准，推测一定会更多。由此可见，2018 年AHA 难治性高血压的诊治管理科学声明中关于难治性高血压的定义仍不够完善。我们建议采用更具可操作性的难治性高血压定义：在改良生活方式的同时，规律服用最大可耐受量3 种降压药[CCB+肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻滞剂+利尿剂]1 个月以上，全天动态血压仍不能达标（＜130/80 mmHg）。这样的定义更符合临床实践需要，因为难治性高血压并非疾病定义，而是如何对血压难达标的一类患者进行管理的问题，因此需要兼顾合理性和可操作性。

2 难治性高血压的诊断与评估

2.1 排除假性难治性高血压

诊断难治性高血压需排除药物治疗依从性差以及白大衣高血压效应，还需要确保血压测量的准确性并且克服临床治疗惯性。依从性差可通过调查问卷、尿液药物浓度分析等排查。提高药物治疗依从性方案包括：尽量选择每日 1 次用药或复方制剂以及选择便宜且较为普及的药物等。白大衣高血压可通过24 小时动态血压及家庭血压监测得以排除。如果排除了上述所谓假难治性高血压，是否就可诊断难治性高血压？这恰是难治性高血压定义最纠结之处。例如：先天性主动脉缩窄所致的难治性高血压，手术纠正缩窄后就无需服药血压即可达标；原发性醛固酮增多症只用足量螺内酯血压就能达标。这些继发性高血压如果没有被识别，按原发性高血压处理，常规降压治疗效果很差，可能误诊为难治性高血压。这些情况在临床实践中常有发生，因此识别假难治性高血压的重要环节是确定是否存在继发性高血压。

2.2 鉴别难治性高血压的原因或诱因

难治性高血压临床上大致包括三个方面的患者：（1）部分患者找不到明确的高血压原因或诱因，病理生理上有多重升高血压的因素共同作用，对各种降压治疗反应差，属于典型的难治性高血压；（2）部分患者可以找到高血压原因或诱因，经针对性治疗仍达到了难治性高血压的标准。例如，部分肾功能衰竭患者即使进行充分血液透析或肾移植仍表现为难治性高血压；（3）部分患者的高血压原因或诱因未能被识别，可能与其就诊的主诊医师医学知识或医院检测技术不够先进有关，也可能是主诊医师误诊、漏诊。因此，难治性高血压是高血压管理中一种特殊状态，往往具有动态和演变性特征，并不是特殊疾病范畴。

临床实践中如果患者符合难治性高血压的诊断标准，应分析导致难治性高血压的具体原因，包括生活方式、药物因素、睡眠因素、心理因素及继发性高血压等方面，只有正确识别难治性高血压的具体原因，才能予以针对性治疗。

2.2.1 生活方式

生活方式不良主要有肥胖、盐摄入过量、饮酒过度、缺乏运动等，可能导致难治性高血压。这些因素可诱发和加重高血压，通过持续改良生活方式，按指南推荐达到健康标准后，对降压均有帮助。这些措施主要包括：减轻体重，建议体重指数控制在28 kg/m2以下；限酒，建议男性饮酒精量＜20～30 g/d，女性减半；限盐，建议食盐摄入量＜6 g/d；合理膳食，控制总热量摄入，使体重指数达标；增加体育锻炼，每次30 min左右,至少每周3～5 次，使消耗的热卡保证体重指数达标。但是，改善不良生活方式的措施往往很难坚持，且收效慢，多数情况下对难治性高血压的降压作用有限。

2.2.2 药物因素

在临床上可能会遇到药物诱发的血压增高。首先，需要了解患者是否长期服用增高血压的药物。其次，如果某种药物可能引起高血压，但为了治疗某一种特殊疾病，需要持续使用，即使引起高血压也不能停药。可升高血压并导致药物相关性高血压的常见药物详见表1[4-5]。如果服用这些药物后血压持续升高，而停用一段时间后血压下降，表明系药物诱发的血压增高。这类药物最好不用，如需长期使用，是棘手的升压因素，有必要服用针对性的降压药物对抗。

表1 可升高血压并导致药物相关性高血压的常见药物

2.2.3 睡眠因素

睡眠质量和时间对难治性高血压患者血压控制至关重要，除阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）外，睡眠剥夺和不安腿综合征等均会导致血压升高，其机制可能与交感神经兴奋和RAAS 激活有关。另外，假性嗜铬细胞瘤也会影响睡眠，导致血压阵发性升高。应关注高血压患者的睡眠时间、睡眠模式和睡眠质量。此类患者睡前使用ARB 或β 受体阻滞剂等或许有助于血压控制[6]，而利尿剂可能导致夜间排尿频繁，影响睡眠。另外，针对合并阻塞性睡眠呼吸暂停的难治性高血压患者，持续气道正压通气（CPAP）可显著改善血压水平[7]。

2.2.4 心理因素

心理抗压能力差、社会经济压力大（如职业竞争压力、社会保障差、入不敷出）以及负面情绪（例如焦虑、愤怒、抑郁、人际矛盾等）均可能刺激交感神经兴奋，发生失眠，导致血压升高。治疗心理异常往往涉及多方面问题，如性格、工作生活环境、社会人际关系及不幸遭遇等，比改良生活方式更为困难,可能需要心理干预。

2.2.5 继发性高血压

近年随着对难治性高血压病因认识的深入和临床诊断技术的提高,继发性高血压的检出率明显提高。继发性高血压病因诊断对于患者治疗策略的选择和预后具有关键性作用。通过病因治疗，如药物、血管内介入或外科手术，多数病因可得到针对性治疗或根治，从而大大提高降压的有效性。

对所有高血压患者，尤其是难以控制的高血压都应该警惕继发性高血压的可能性，需要从病史、症状、体征及常规实验室检查中进行排查。引起继发性高血压的常见疾病包括原发性醛固酮增多症、肾实质疾病、肾动脉狭窄、睡眠呼吸暂停综合征；少见疾病包括：嗜铬细胞瘤/副神经节瘤、库欣综合征、主动脉缩窄、甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、甲状旁腺功能亢进症；罕见疾病包括：单基因突变高血压、肢端肥大症、分泌肾素瘤、真性红细胞增多症等。

临床上怀疑继发性高血压患者，需要进一步相应的专科检查，避免漏诊或误诊，同时也要避免过度检查。检查方法的选择应该基于高血压患者的病史、症状、体征及常规实验室检查，在此基础上选择不同的排除继发性高血压的特殊检查方法。主要专科检查内容包括：（1）肾/肾动脉/肾上腺超声或计算机断层血管造影；（2）血、尿儿茶酚胺测定；（3）血浆醛固酮、肾素测定；（4）分侧肾小球滤过率（GFR），尿蛋白定量、定性和尿红细胞定量、形态；（5）四肢血压测量；（6）睡眠呼吸监测；（7）血和尿皮质醇测量；（8）甲状腺、甲状旁腺功能；（9）单基因突变相关高血压的基因测序等[8]。

2.3 难治性高血压的靶器官损伤评估

对眼、心、脑、肾和外周血管等高血压靶器官损伤进行评估，包括是否存在视网膜出血、视乳头水肿，心肌肥厚、冠状动脉疾病，脑卒中、短暂性脑缺血发作和主动脉夹层，还有蛋白尿、肌酐升高和血管硬化等情况，判断难治性高血压的严重性，为进一步的治疗决策提供依据。

2.4 难治性高血压的综合评估

综合评估就是调查难治性高血压的各种可能原因，鉴别是真难治还是假难治，判断高血压靶器官损伤的严重性，为治疗决策提供全面的客观依据（图1）。假难治的典型例子是药物依从性差，这种情况有主观因素，经常漏服和少服药物；也有客观因素，比如患者对药物不能耐受（出现不良反应），影响正常用药。这些情况实际上不属于难治性高血压定义的范畴。心理紧张诱发的高血压以及白大衣高血压也可能属假难治性高血压。生活方式不良导致血压控制困难一直列为基本问题，但是，只有一些特殊的情况，比如过度肥胖、摄入食盐过多和严重焦虑等，才可能导致血压明显升高。难治性高血压的原因评估中，继发性高血压的鉴别诊断是最重要的问题。不同的医疗中心，可能对继发性高血压的诊断存在能力上的差异，发生漏诊或误诊，就有可能误导高血压的治疗。另外，即使病因明确，也有可能有不同的治疗结果，如果目前存在有效的治疗手段可控制血压，高血压就不难治；反之，缺乏治疗手段，那就属于真难治。

图1 难治性高血压的诊断和评估流程

3 难治性高血压的治疗方案

临床实践中，目前对难治性高血压的治疗原则推荐如下：经过充分的高血压原因或诱因评估以后，针对原因和诱因，在生活方式改良和心理干预基础上进行合理的三联或四联降压药物治疗，剂量充分，服药规律，长期维持，使多数患者的血压能明显下降至达标水平，争取减轻或逆转靶器官损伤，从而显著降低心血管事件。难治性高血压管理主要包括生活方式干预、药物治疗和器械治疗三个方面。下面重点阐述药物治疗，附带尚在研究中的器械治疗。

3.1 药物治疗

基于病理生理和临床实践，我们对难治性高血压的药物治疗流程提出了改良建议（图2）。

图2 难治性高血压治疗流程图

难治性高血压在标准三联药物治疗后血压不达标，第二步推荐用抗交感药物。这与2018 年AHA难治性高血压科学声明推荐不同[1]，因为高血压与交感神经系统过度兴奋有密切关系，尤其是标准三联治疗后血管扩张，有效容量下降，往往刺激交感神经系统兴奋，心率加快，并且抗交感药如β 受体阻滞剂有一定的抑制醛固酮分泌作用，故其使用应该先于抗醛固酮药物。这步调整在病理生理上是合理的，中国高血压患者心率管理多学科专家共识中也列举了相关研究证据[9]。如果血压仍然不达标，第三步推荐加用醛固酮拮抗剂螺内酯（或依普利酮）。这一步推荐有几个随机临床试验作为基础[10-11]，但是从临床实践角度考虑，如果增加抗醛固酮治疗效果明显，意味着这个患者有可能是原发性醛固酮增多症或者是醛固酮增多，需要确认原发性醛固酮增多症诊断是否成立，如果确诊，应该进行病因治疗；如果醛固酮偏高，但没有达到原发性醛固酮增多症诊断标准，使用抗醛固酮药物仍然合理，反之使用可能带来这类药物的不良反应，包括高钾血症、男性乳腺发育等。如果到了第三步血压仍然不能达标，进入第四步是个别专家的建议，因为绝大部分严重高血压都有诱发原因，不能只强调增加降压药物，建议找更高级的高血压专科重新评估，对部分有适应证的患者，可尝试行介入性器械治疗。

降压药物的选择在流程框架下需遵循个体化原则，根据患者高血压病理生理特征、对降压药的反应性和耐受性，选择适合患者的降压药物。对高肾素和高交感活性的患者以RAAS 阻滞剂（ARB 或ACEI）和β 受体阻滞剂治疗为主；对低肾素而醛固酮增多的患者，应加用螺内酯或依普利酮；对循环RAAS低下患者，以CCB 和利尿剂为主；对摄盐量大或盐敏感患者，在强调严格限盐的同时适当增加噻嗪类利尿剂用量；对估算肾小球滤过率（eGFR）≤30 ml/（min·1.73 m2）的患者应采用襻利尿剂，非透析患者如果RAAS 阻滞剂的使用或剂量受限，应增加CCB 的剂量，可以二氢吡啶类与非二氢吡啶类CCB 合用，必要时联合α 受体阻滞剂。降压药治疗过程中需重视做好以下几方面工作：（1）合理运用诊室血压、家庭自测血压和24 小时动态血压监测降压效果；（2）评估服药依从性，耐心听取患者对用药方案的反应，并予以针对性的调整，必要时检查患者尿液中药物含量；（3）评估药物安全性，了解患者的不适主诉，尤其是体位性头晕或黑矇；询问对治疗药物的耐受情况和不良反应。

3.2 器械治疗

难治性高血压的血压达标是巨大挑战，对真正的难治性高血压，多种降压药物联合不能达标或药物不能耐受情况下，要考虑使用器戒治疗高血压[1,12]。近十余年来，各种基于器械的降压疗法陆续出现，包括去肾神经、刺激压力感受器反射、改良周围化学感受器和髂动静脉造瘘等[13]。目前，基于器械的高血压治疗正在快速演变，各种器械的研发方兴未艾，但仍无公认有效的器械疗法出现。根据2018 年欧洲心脏病学会、欧洲高血压学会和中国高血压指南的建议，高血压的器械治疗目前仍在临床试验阶段，尚未推荐用于高血压的常规治疗[4-5]。因此，积极推进研发能够一次治疗长期降压的微创或无创器械，减少降压药抵抗或依赖十分迫切必要。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突