无症状型甲状旁腺功能亢进症的诊治进展

2022-09-01钟鸣,李伟

临床荟萃 2022年7期

钟鸣, 李伟

(宁波大学附属李惠利医院内分泌科, 浙江宁波 315100)

原发性甲状旁腺功能亢进症( primary hyperparathyroidism， PHPT) 简称原发性甲旁亢，指甲状旁腺组织因原发病变致甲状旁腺激素(parathyroid hormone， PTH)分泌过多，导致的一组临床症候群。病理以单个甲状旁腺腺瘤最常见，少数为甲状旁腺增生和(或)甲状旁腺癌[1]。一般应用手术治疗，效果良好。在PHPT中有一组轻症病例，缺乏典型临床症状和体征(骨或肾表现)，一般被称为无症状型甲状旁腺功能亢进症(asymptomatic primary hyperparathyroidism， aPHPT)。然而，既往研究关于aPHPT诊疗的结论不一。本文主要通过对aPHPT的诊疗进展进行综述，旨在为临床提供依据。

1 流行病学特征

在欧美国家绝大多数(>80%)PHPT患者表现为“无症状”[2]。在中国PHPT还是以症状型为主，但随着自动化生化分析仪及超声手段的普及应用，临床模式正悄然转变， aPHPT患病率逐年增加。Zhao等[3]对2000-2010年上海单个临床中心收治的PHPT患者进行回顾性研究发现，其中无症状患者从2000年的<21%上升到2010年的52.5%，颈部超声所发现的偶发性甲状旁腺病变是导致这种变化的主要原因。Lin等[4]发现， 2005-2019年上海单中心收治的PHPT患者中有68.7%有症状，31.3%无症状，其中无症状患者的比例从2005-2007年的5.9%上升至2017-2019年的35.0%。Liu等[5]报道， 2017-2021年aPHPT已然占据主导地位。此外，通过高钙反筛PHPT方法发现确诊患者的研究还报道了少数无症状、无体征、影像学检查结果阴性的患者[6-8]。由于没有良好的预试验和危害性研究，很难对aPHPT进行全民性的流行病学调查。

2 诊断

根据病史、骨骼病变、泌尿系统结石、高血钙的临床表现，以及同时合并高钙血症和高PTH血症定性诊断为PHPT(部分病例无高血钙，称之为血钙正常型PHPT)。此外，血碱性磷酸酶水平升高，低磷血症，尿钙和尿磷排出增多， X线影像学的特异性改变等均支持PHPT的诊断[1]。在做出PHPT的定性诊断之前，同时需排除继发性和三发性甲状旁腺功能亢进及其他可能引起高钙血症、高PTH血症的疾病。

部分PHPT病变较轻，通常被称为aPHPT。目前国内外关于aPHPT的定义尚未统一：①aPHPT是缺乏与高钙血症或高PTH血症相关特定症状或体征的一类PHPT[9]，这是目前使用最多的定义。②aPHPT是指缺乏骨骼系统、泌尿系统、胃肠道及神经肌肉系统的典型特征性症状或体征的一类PHPT[10]。③亚临床或轻度(无症状) PHPT是指自主分泌PTH轻度过量引起高钙血症的一类PHPT，主要特点是患者缺乏明确的临床表现，尤其是没有明显的骨骼或肾脏受累的症状，其临床诊断较为困难，一般可从甲状旁腺“意外瘤”、“骨质疏松症”、高钙血症和高PTH血症的病例中筛选和确诊[11-12]。④在上述定义的基础上， Castellano等[13]把无骨病影像学证据，常规腹部影像学评估未见肾结石，且无高钙血症症状的PHPT定义为aPHPT。以上定义差别的核心是对aPHPT中无症状内涵外延的确定。

3 临床特点

由于不同的定义，临床特点有所不同，但其共性是aPHPT没有明显的临床症状和体征。但这并不意味着没有靶器官的受累。

3.1骨骼骨密度降低是aPHPT骨骼受累的常见表现形式。Rubin等[14]进行的一项为期15年的观察性研究发现，研究开始时aPHPT患者骨密度保持稳定，但在研究结束时，股骨颈和桡骨远端的骨密度分别降低了10%和35%。对aPHPT患者进行的一项前瞻性随机对照研究显示， 5年后观察组除腰椎外所有部位的骨密度均显著降低[15]。此外， aPHPT还可以合并骨折， 22%无骨质疏松的aPHPT患者(经双能X线吸收法评估)患有脊椎骨折[16]。

3.2肾脏隐匿性肾结石是aPHPT常见表现，约1/5的aPHPT患者患有隐匿性肾结石，且伴有较高的尿钙[17]。在患有和不患有PHPT的患者中，高尿钙被证实是发生肾结石的危险因素[18]。虽然前瞻性数据表明aPHPT患者的肾功能在长期随访中保持稳定[19]，但是慢性PTH水平升高会逐渐引起肾脏纤维化，最终影响肾功能，且肾功能下降本身就会导致PTH水平升高[20]，进而导致恶性循环。因此，指南推荐肌酐清除率<60 ml/min为aPHPT的手术指征[9]。

3.3神经精神 aPHPT常伴有非特异的神经精神症状，表现为乏力，疲劳，焦虑，注意力和记忆力下降，易怒，睡眠障碍等[21]。这些症状难以量化分析，表现多种多样，且有些症状与自然衰老及其他疾病的症状重叠，导致患者往往在误诊多年后才得以明确诊断[9]。

3.4心血管目前PHPT对心血管方面的影响越来越受到关注，大量研究表明高血钙性PHPT与高血压、血脂异常、肥胖、糖耐量受损、糖尿病患病率增加、心血管疾病发病率和死亡率相关[22]。但是没有明确的证据表明aPHPT患者的心血管疾病风险增加[23]。

4 治疗

4.1手术治疗绝大多数有典型症状的PHPT患者，若无手术禁忌且病变定位明确者，甲状旁腺切除术(para thyroidecomy, PTx)是有效的治疗方法[9， 24]。但是对于无症状患者的最佳治疗方法仍存在争议：手术已经被证实可增加骨密度，但少有证据表明可降低骨折风险[16， 25]。在根据有无肾结石风险做出aPHPT的治疗决策时则应考虑获益的时间范围， 5年内手术组与观察组相比，肾结石的发生率差异不大，随着时间的推移，尽管手术并不能消除复发，但减少了肾结石复发的次数[26-27]。Tassone等[28]观察到PTx术后，估算肾小球滤过率(eGFR)在<60 ml/ (min·1.73 m2)时患者症状有所改善，而eGFR>60 ml/ (min·1.73m2)时，未见肾脏获益。与非手术治疗相比，在初始肾功能正常的患者中， PTx甚至还会导致肾功能的轻微下降[29]，手术治疗后神经精神症状改善也不明确[30]。同样也缺乏证据证实手术可以改善aPHPT患者的心血管事件结局[31]。

2014年“无症状原发性甲状旁腺功能亢进症管理指南”的第四次国际研讨会指出无症状患者的手术指征为(合并以下任一情况)：①高钙血症，血钙>正常上限0.25 mmol/L；②骨骼损害，腰椎、全髋关节、股骨颈或桡骨远端1/3骨密度T值<-2.5 (或绝经前女性、年龄小于50岁的男性Z值<-2.5)，通过X线、CT、MRI或椎体骨折评估(vertebral fracture assessment, VFA)检查发现椎体骨折；③肾脏损害，肌酐清除率<60 ml/min，24 h尿钙>400 mg，通过X线、超声或CT发现肾结石或肾钙质沉着；④年龄<50 岁[9]。第四次国际研讨会手术指征的更新考虑到了亚临床肾结石和椎体骨折风险的增加，并重新引入尿钙排泄量>400 mg/d以进一步评估肾结石风险，强调了测量桡骨远端1/3处的骨密度的重要性。目前绝大多数国家的aPHPT手术指征都以此为参考，与之大致相同。美国内分泌外科医师协会制定的指南中手术指征则更加宽泛，将发生神经精神症状、合并心血管疾病、合并肌无力或睡眠异常等不典型症状均纳入了手术指征，并提出与观察和药物治疗相比，手术治疗更具成本效益，故建议应用于大多数无症状患者，并交由训练有素、经验丰富的外科医生实施PTx[32]。

另一类aPHPT患者，没有靶器官的受累(上文Castellana等定义的无症状患者)，通常表现为轻度高钙血症(白蛋白校正后的血清钙浓度<正常值上限0.25 mmol/L)。在众多文献中，术语“无症状”和“轻度”通常被用作同义词，为了区分这两者以更好地管理，意大利内分泌学会建议将无明确靶器官损害、无手术指征的aPHPT定义为“轻度”PHPT[33]。Singh Ospina等[34]的荟萃分析表明，对于轻度PHPT患者，保守治疗在短期随访中报告的不良事件较少，被认为是相对安全的。但其自然史表明疾病还是在隐匿进展的，研究显示，在长达15年的观察期内，超过1/3的患者最终进展达到了手术指征[14]。另一项荟萃分析显示，在轻度PHPT患者中， PTx在增加骨密度和降低血清钙浓度方面优于随访监测[35]。但是没有证据表明PTx在这些患者的骨折、肾结石预防和生活质量改善方面是有益的。因此，需要更多前瞻性随机对照试验来评估手术对该类患者的益处。关于无靶器官受累且甲状旁腺影像学表现阴性的aPHPT，目前尚缺乏相关研究指导其管理，临床上一般以随访观察为主。

热消融是近年来快速发展的一项微创技术，主要包括微波消融、射频消融、激光消融和高能聚集超声。它在临床上广泛应用于肝癌、肾癌、肺结节、甲状腺结节的治疗，且被证实安全有效，已成为这些领域外科手术的替代方案。近年来，热消融技术在国内外也逐渐应用于PHPT的治疗。热消融治疗虽然与手术切除具有相似的短期治愈率和并发症发生率，但其创伤小、手术时间短、仅需局麻、伤口感染风险小、住院和康复期短、适应证相对较广，使患者更容易接受[36]。我国有关热消融治疗PHPT的专家共识中提到了aPHPT的适应证，与PTx的适应证差别不大，但没有对年龄进行限制，强调超声可见确认病灶，且需在有安全进针入路的前提下进行操作。研究报道，微波或射频消融治疗PHPT可有效灭活病变的旁腺结节，降低PTH，纠正钙磷代谢紊乱，改善临床症状[37]。相关研究证实，消融治疗可逆转骨损害，能够显著增加骨密度，显著降低异常升高的骨转换标志物(碱性磷酸酶、前胶原肽、交联胶原等)[38-39]。然而有研究表明，消融治疗的治愈率低于手术切除，原因可能与小靶点的结节消融失败或消融不完全有关，针对消融不完全的情况，作者推荐消融范围应涉及低回声PHPT病灶和周围正常甲状旁腺组织[40-41]。还有学者指出，具有较高PTH水平的患者消融后复发可能性更高[42]。消融或PTx的具体抉择，还有待更多长随访期的对照研究加以佐证。但这无疑为不符合PTx指征或拒绝PTx的无症状或轻度PHPT患者提供了一种新的治疗选择。

4.2非手术治疗对于不能手术或不接受手术治疗的aPHPT患者，目前治疗的核心是保护骨密度和肾功能。钙的补充应按照国家指南对普通人群的建议，确保患者摄入足够的钙。因此，没有必要限制膳食钙的摄入量，因为低钙摄入与生化指标的改善无关，反而会导致PTH的水平升高。建议适当补充维生素D，确保血25羟维生素D(25OHD)>20 ng/ml[43]。也有专家建议25OHD水平应>30 ng/ml[44]。此外，尽量避免使用噻嗪类利尿剂及锂剂。

大多数aPHPT患者不需要药物治疗，且目前尚缺乏药物治疗的相关研究，也没有批准专门用于此类患者的药物。使用药物治疗的主要目的是控制高钙血症、减少相关并发症发生。雌激素能够抑制骨转化，雌激素替代疗法可有助于绝经后妇女保持血钙水平正常、防止骨质流失，但是无法改变PTH和磷酸盐水平。阿仑膦酸钠，一种双膦酸盐，大多数关于它的研究表明其可以使骨密度增加、骨转换标志物减少，但对血清中的钙和PTH浓度影响不大[43]。西那卡塞是一种拟钙化合物，能够激活甲状旁腺上的钙敏感受体，从而抑制PTH的分泌，通常能有效降低血钙，但对骨密度影响不大[45]。为了增加骨密度，可以选择双膦酸盐治疗。如果担心血清钙浓度，可以选择西那卡塞。如果无意改善骨密度或降低血清钙浓度，则不使用药物。如果兼顾上述两者，可以考虑联合使用西那卡塞和双膦酸盐。关于疗效和长期安全性的数据不足，需要更多的研究来证实。最近有研究显示，地舒单抗治疗组相比PTx组骨密度有显著增加[46]，地舒单抗可以作为不符合手术适应证患者增加骨密度的一种新的选择。

关于药物治疗肾结石的疗效亦不确切，目前还是以饮食干预为主，保证充足的水分摄入、低盐饮食、避免摄入过多的高草酸和高动物蛋白食物，并维持体力活动，可根据病情选用枸橼酸盐类药物进行治疗[47-48]。定期随诊十分必要，需每年监测血钙、PTH、血肌酐、eGFR及骨密度，但不同国家对骨密度监测频率的建议不一。若监测期间患者出现身高下降、背痛等表现，则需行X线或椎体骨折评估软件(VFA)评估脊柱；如怀疑有肾结石，则需测定24 h尿钙及肾脏X线、超声或CT。在监测过程中，若出现以下事件之一也推荐手术：①血钙升高超过正常上限0.25 mmol/L；②腰椎、全髋关节、股骨颈或桡骨远端1/3骨密度T值<-2.5，或骨密度显著降低；③通过X线、CT、MRI或VFA检查发现椎体骨折；④肌酐清除率<60 ml/min；⑤通过影像学手段发现肾结石[9]。

5 小结

目前文献中关于aPHPT的定义并不统一。伴随生化筛查和颈部超声的广泛应用， aPHPT检出率不断增加。迫切需要明确aPHPT的定义，以制定准确的分级管理方案。笔者建议的aPHPT管理模式如图1所示。其中对于甲状旁腺瘤、甲状旁腺癌选择手术，本身与有无“症状”关联不大。我们更应该关注高PTH，无/轻度甲状旁腺增生的病例如何管理。如：是否发现微小肾结石都需要手术？或结石数量达到多少才推荐手术。关于有明确靶器官损害但是甲状旁腺影像学表现阴性的患者临床上少见，此类患者要考虑影像学结果假阴性的情况，注意异位甲状旁腺疾病，建议密切随访，必要时可由经验丰富的外科医生评估是否行侵入性探查明确诊断。没有明确靶器官受累影像学证据的aPHPT患者，影像结果回报甲状旁腺轻度增生或阴性的治疗方法仍存在争议，是否行手术切除尚无定论，临床上常常以观察为主。这类患者的靶器官损害是隐匿的，疾病往往处于进展之中。我们更倾向将这类aPHPT称为“亚临床甲状旁腺功能亢进”。这种潜在的靶器官损害应该被关注，划分的界限应该更加清晰。故建立PHPT的临床数据库显得十分重要，有利于进一步分类研究，为明确aPHPT定义提供客观依据。