先天性中枢神经系统复合畸形1例临床及遗传学分析：一个包含VANGL1基因突变的识别

彭 宇，江志红，王志海

(湛江中心人民医院 a.新生儿科；b.康复科，广东 湛江 524045)

中枢神经系统起源于胚胎和胎儿早期，其发育过程很复杂，在不同的胚胎发育期受到不同的影响可导致不同的畸形，如神经管发育、胼胝体发育不良、脑灰质异位等，临床表现不一，预后普遍不良[1]。中枢神经系统畸形是最主要的先天性胎儿畸形，在活产儿中的发生率0.1%～0.2%，而胎儿的检出率可达0.4%，其中以神经管发育不良(neural tube defects，NTDs)最常见，各种畸形往往伴发脑积水，也是引起胎死宫内、新生儿死亡以及新生儿残疾等重要原因[2-4]。胎儿中枢神经系统畸形的发病机制目前尚未完全阐明，主要认为是遗传因素以及环境因素等共同作用的结果。

VANGL基因包括VANGL1和VANGL2，是平面细胞极性(planar cell polarity, PCP)过程中的核心基因之一，对神经胚形成时建立PCP和调节汇聚延伸过程起关键作用。而VANGL1基因定位在染色体1p13.1, 由521个氨基酸组成，包括4个跨膜(TM)区和胞浆区，一个PDZ结构域，属于高度保守的膜蛋白，如果在PCP过程中其受到干扰，就有可能导致不同程度NTDs的发生[5]。目前人 类基因突变信息库(HGMD，http://www.hgmd.cf.ac.uk)已报道VANGL1中的一些错义突变与NTDs 相关, 国内外有文献报道VANGL1的错义突变检出超过10种，目前国内儿科界未见致病性VANGL1错义突变引起NTDs的报道，本文报道1例包含VANGL1基因致病性错义突变c.542G>A(p.R181Q)的先天性中枢神经系统复合畸形患儿的临床特征、预后和遗传学分析，为本病诊治提供参考。

1 临床资料

1.1病例介绍 患儿男，3天，39+1周，因“发现脑膜膨出10 min”于2017-08-21转外院新生儿科。患儿系G3P2，2017-08-18因“疤痕子宫”行在外院剖宫产出生，出生史无特殊。父母体健，非近亲结婚。母孕期按时产检，孕21周起胎儿彩色超声发现胎儿脑室增宽及脑膜膨出，剖宫产1次，曾孕2月余胎儿宫内胚胎停育1次，平素月经规律，否认家族史，有一个健康姐姐。

入院查体：体重3.34 kg, 意识清，反应可，皮肤红润，未见出血点、瘀点瘀斑，前囟平软，大小约2.5 cm×2.5 cm，颅缝分离约0.5 cm，头围34 cm, 右后顶部可见约40 mm×40 mm×45 mm的肿块(透光实验阳性)(图1～2)，肿块质软、边界清，后囟约0.5 cm×0.5 cm, 张力不高。双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，落日征(-)。余查体大致正常。

辅助检查：孕21周胎儿四维彩色超声提示双侧脑室稍增宽(左侧10 mm，右侧11 mm)；孕27周胎儿彩色超声提示脑膜膨出(大小约32 mm×25 mm×15 mm)，双侧脑室稍增宽(左侧12 mm，右侧10 mm)；孕36周彩色超声提示脑膜膨出(大小约45 mm×33 mm×48 mm)，双侧脑室稍增宽(左侧13 mm，右侧11 mm)；以上彩色超声的头围测量均未见异常。外院辅助检查：胸部X线、腹部彩色超声(肝、胆、胰、脾、肾)未见异常。心脏彩色超声提示动脉导管未闭(2.5 mm)，卵圆孔未闭(2.3 mm)。头颅磁共振平扫+MRA提示：①后顶部脑膜脑脊液膨出(脑脊液渗透至双顶部皮下)；②双侧额叶脑白质区、双侧侧脑室边缘脑灰质异位；③双侧小脑半球、胼胝体发育不良，双侧侧脑室扩张，小脑扁桃体低位；④脊柱MR平扫未见异常(图3～4)。头颅CT平扫+三维重建：①后顶部脑膜脑脊液膨出(肿块大小约38 mm×40 mm×43 mm)；②双侧小脑半球、胼胝体发育不良，脑灰质异位；③脑积水。患儿染色体核型分析未见异常。

图1 脑膜膨出 图2 脑膜膨出透光试验阳性 图3 脑室增宽及脑灰质异位 图4 双侧小脑半球、胼胝体发育不良

1.2全外显子二代测序及结果 外院用EDTA 抗凝管分别采集患儿及其父母静脉血各2 ml，然后由北京迈基诺基因科技股份有限公司收集标本并进行全外显子二代测序，基因测序检查示VANGL1基因变异，患儿家系的VANGL1基 因外 显 子 分 析 结 果 示：患儿(男，常染色体显性遗传)携 带 一 个 错 义 突 变c.542G>A(p.R181Q)，受检人之父该位点杂合变异，受检人之母该位点无变异，见图5。该变异不属于多态性位点，在人群中发生频率极低，HGMD 专业版数据库已报道与NDTs相关。有国外文献报道 NDTs患者VANGL1基因上检出的错义突变还有另外9种[6]，见表1。另外，该患儿还伴有SPTBN2、GRN等基因突变，但是其基因临床意义未明，如SPTBN2基因突变可能导致精神运动发育迟缓、小脑萎缩等。

图5 患儿家系VANGL1基因外显子分析结果

表1 10种 NDTs患者VANGL1基因上检出的错义突变类型

1.3治疗与预后 患儿因“先天性颅内多发畸形”转外院治疗，外院住院第3天行“脑膜膨出切除及修补术”，术中切开囊壁可见富含水分的结缔组织，灰白色，软。颅骨缺损大小约10 mm×10 mm, 自破损处颅骨膨出的硬膜囊约10 mm×15 mm×20 mm。术中出血约30 ml, 过程顺利。术后患儿无特殊不适，但前囟逐渐增大，术后10 d复查头颅CT及三维重建提示脑积水较前稍加重。术后13 d返家，出院时头围37 cm，前囟约4.5 cm×4.5 cm，张力高，颅缝分离约0.7 cm，双侧瞳孔等大等圆，直径约3 mm, 对光反射灵敏，落日征可疑阳性。该患儿出院后未规律至我院或外院随访，生后8月余返回我院门诊进行儿童保健，体重10.54 kg, 身长74.3 cm, 头围48 cm，前囟张力高，宽约4.5 cm×4.5 cm, 双眼内斜视，独坐可，不会爬，扶站不稳，精神可(图6)。0～6岁小儿神经心理发育评估提示：大运动7个月，精细运动7个月，适应能力8个月，语言8个月，社交行为8个月，发育商89分。复查头颅MR提示：双侧侧脑室增宽，双侧额叶脑白质区及双侧侧脑室边缘见结节状灰质信号影，考虑脑灰质异位及脑积水(图7～8)。满2周岁电话随访，家属述体重、身高、言语及社交无特殊，会跟跳广场舞，前囟未闭, 约0.5 cm×0.5 cm，无抽搐、尖叫。

图6 8月龄能独坐 图7 8月龄脑积水加重 图8 8月龄侧脑室灰质异位

2 讨 论

先天性中枢神经系统畸形种类繁多，确诊主要依靠产前或者产后的头颅彩色超声及头颅磁共振，往往是多种畸形同时并存，两种或者以上畸形并存又称为复合畸形。多年前国内学者认为约60%查不出病因, 20%为遗传因素, 10%为自发性染色体突变, 另外 10%由环境因素如感染、缺血或中毒等原因所致[7]。最近国外学者对涵盖欧洲640万新生儿的数据分析发现：共4927例先天性大脑畸形，整体发病率约0.098%，其中以胼胝体畸形发病率最高(0.033%)，大约70%可以产前诊断(产前诊断的胎儿59%被终止妊娠)，此外总的活产儿占比55%，3%是自然宫内死亡[8]。

本患儿二代外显子基因测序分析出VANGL1基因有1个杂合突变：c.542G>A(p.R181Q)，该突变被国外学者证实具有 NDTs致病性[6]。2011年国内学者在对中国人群神经管缺陷VANGL1基因突变的筛查及关联的研究中发现c.640C>T及c.1127A>G两个错义突变，但以上两个突变在健康人群也可检出，研究者推测VANGL1基因错义突变是否发病可能还与环境有关[9]。

脑膜膨出是孕早期神经管发育异常所致的畸形，目前已有研究表明孕前服用叶酸可降低其发生率[10]。产前彩色超声诊断的要点如下：胎儿颅骨连续性中断、自缺损处向外膨出包块(部分案例可见某个时段膨出物消失，又称时间性漏诊[11])及膨出物为液性。治疗上有脑脊液外渗的脑膜或脊膜膨出因担心颅内感染需急诊手术，其余一般可择期手术，有学者认为最迟应在3周岁内手术干预，但术后应注意脑积水加重的可能, 而手术的目的是切除膨出的囊、回纳和保护有功能的神经组织, 没有神经系统症状的单纯脑膜膨出经过切除后是可以治愈的[12-13]。

脑灰质异位是一种较为少见的先天畸形, 是神经元移行障碍性疾病的一种, 在孕12周左右神经母细胞增殖迁移过程中受干扰因素的影响而发生。影像学上MRI将脑灰质异位分为室管膜下、皮层下和带状灰质异位，表现为毛糙呈“锯齿状”或“连续波浪状”结节样图像，T2加权显示略高信号，T1加权显示略低信号，但只有典型的室管膜下型灰质异位产前超声才能诊断。有研究表明脑灰质异位产前彩色超声平均诊断孕周为(29.1±4.9)周, 全部(100%)病例在中晚孕期做出诊断, 最早诊断孕周为19.5周, 最晚诊断孕周为40周[14]。从1994年开始有文献报道该病可能与遗传有关，最终发现部分患者由于X连锁遗传性FLNA基因和ARFGEF2基因突变所致[15]。此类患儿新生儿期可出现喂养困难、肌张力低下等非特异性表现，此后发病多见于难治性癫痫及智力障碍，越接近儿童期发病率越高，以对症支持治疗为主，包括药物和手术治疗[16]。

术前患儿头颅磁共振检查提示脑膜脑脊液膨出、脑积水、脑灰质异位、胼胝体发育不良等；术后脑积水较前加重，头围明显增宽，8月龄复查头颅磁共振提示只有脑积水及脑灰质异位，结合脑灰质异位有一定比例合并胼胝体发育不良[17], 故高度怀疑该患儿依然存在胼胝体发育不良，前后影像学的差异可能是不同医生阅片水平差异所致。

不管脑膜膨出，还是脑灰质异位等颅内畸形，往往都伴随脑积水，本患儿满2周岁，前囟依然未闭，高度怀疑存在脑积水。目前对于婴幼儿期的先天性脑积水，一般采取定期随访，除非出现明显脑积水引起的压迫症状才考虑干预，有文献提示口服药物治疗效果微乎其微，主要以手术治疗为主[18]。

综上所述，该患儿应定期随访，需要再次复查头颅磁共振评估脑积水程度及有无胼胝体发育不良，及时完善脑电图检查，此后的重点在于神经系统功能、智力和癫痫的监测，预后情况仍不明朗。