pSOFA评分联合C-反应蛋白、降钙素原在脓毒症患儿预后评估中的作用

周 彬，曾词正，黄宇戈，钟娩玲，吴家园

(1.厦门市儿童医院(复旦大学附属儿科医院厦门医院) 儿童重症医学中心，福建 厦门 361006；2.广东医科大学附属医院 儿童医学中心，广东 湛江 524001)

脓毒症是指宿主对感染反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍[1]。据统计，全球每年约有300万新生儿及120万儿童被诊断为脓毒症，脓毒症的患病率为2.9%，病死率约为3.5%[2-3]。脓毒症作为一种危急重症，严重影响儿童的生命健康及预后。因此，如何早期诊断、治疗及评估脓毒症的预后一直是国内外学者研究的重点内容。

儿童序贯器官功能障碍(pediatric sequential organ failure assessment，pSOFA)评分作为儿童脓毒症诊断和预后评估的新标准，近年来被推荐使用，国内外学者的研究表明，它在儿童脓毒症预后评估中具有重要意义[4-5]。然而，在成人序贯器官功能障碍评分(sequential organ failure score，SOFA)基础上建立的pSOFA评分，仍然存在许多不足之处[6-7]。感染和器官功能障碍是脓毒症发生发展的两个重要因素，它们在脓毒症预后评估中起着重要作用。在pSOFA评分中缺乏感染相关的生物标志物将有可能导致儿童脓毒症的过度诊断和治疗[6-8]。

细菌感染是儿童脓毒症最常见的病因[9]。C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)和降钙素原(procalcitonin，PCT)是细菌感染的传统生物标志物，在儿童脓毒症的诊断和预后评估中起着重要作用[10-14]。

本研究旨在探讨pSOFA评分联合CRP、PCT对儿童脓毒症预后评估的影响，以确认pSOFA评分中缺乏感染相关的生物标志物是否会降低童脓毒症诊断的特异性，从而指导临床诊疗。

1 资料与方法

1.1病例选择 本研究采用单中心观察性研究方法，回顾性收集2018年8月至2019年8月我院儿童重症监护病房(pediatric intensive care unit，PICU)住院的712例患儿的临床资料，包括：年龄、性别、PICU住院时间、总住院时间、感染部位、病原体、需要机械通气、机械通气时间、是否持续泵入血管活性药物、机械通气时间、格拉斯哥昏迷评分、胃肠功能、入院后28天生存结局，以及入院后第1个24小时内的血清CRP、PCT浓度、pSOFA评分相关指标等，选择每个指标的最差值计算pSOFA得分[15]。根据纳入与排除标准共289例患儿被纳入研究，根据28天生存结局分为生存组和死亡组，见图1。

图1 研究对象纳入流程图

纳入标准：(1) 符合2005年国际儿科会议脓毒症诊断标准[16]；(2) 年龄：新生儿到年满 14 周岁； (3) 临床资料完整。

排除标准：(1) 患有自身免疫性缺陷病； (2) 患有血液肿瘤性疾病； (3) 服用免疫抑制剂类药物； (4) 因疾病需长期服用激素； (5) 研究者认为患儿不适合参与研究者(包括：存在遗传代谢性疾病、存在严重的创伤应激反应等)； (6) 临床资料不完整。

1.2伦理审批 本研究所收集资料均为临床危重病人常用指标，并不增加患儿痛苦、不加重患儿病情、不增加患儿家属经济负担，符合伦理学要求。因本研究为回顾性观察研究，获得医院医学伦理委员会批准(批件号：PJ2020-089)，患儿监护人知情同意豁免。

1.3样本量计算 本研究的主要评价指标为AUC，目的是评价pSOFA评分联合CRP、PCT等感染相关生物标志物在重症监护室脓毒症患儿诊断及预后评估中的作用。最新的文献报道显示：pSOFA评分受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)为0.937，且存活组与死亡组人数之比为37[5]；本研究显著水平(a)取0.05，检验效能(1-b)取0.8，存活组与死亡组人数间比值取50；本研究为回顾性横断面研究，脱落率为0%；经Pass15，ROC_Test for ROC Curve软件进行样本量估算，总共需要153名脓毒症患儿。

2 结 果

2.1入选病例总体情况 共289例患儿被纳入本研究，其中存活组254例(87.9%)，死亡组35例(12.1%)；男性188例(65.1%)，女性101例(34.9%)，男女比例(1.86∶1)；中位年龄为6(2，24)月。

在289例患儿中，PICU住院时间为(6.8±8.2)天，总住院时间为(12.4±10.8)天；血清CRP浓度为7.3(2.9、21.5) mg/L，血清PCT浓度为0.4128 (0.1、2.1) μg/L；感染灶：感染灶不明82例(28.4%)，呼吸系统感染149例(51.6%)，消化系统感染10例(3.5%)，泌尿系统感染11例(3.8%)，神经系统感染24例(8.3%)，循环系统感染1例(0.3%)，血源性感染5例(1.7%)，其他部位感染7例(2.4%)；病原体：病原体不明232例(80.3%)，肺炎链球菌4例(1.4%)，肠杆菌1例(0.3%)，鲍曼不动杆菌3例(1.0%)，铜绿假单胞菌6例(2.1%)，金黄色葡萄球菌4例(1.4%)，大肠埃希菌3例(1.0%)，白色念珠菌7例(2.4%)，沙门菌2例(0.7%)，埃及嗜血杆菌1例(0.3%)，沃氏葡萄球菌2例(0.7%)，肠球菌1例(0.3%)，巨细胞病毒12例(4.2%)，流感病毒1例(0.3%)，疱疹病毒4例(1.4%)，腺病毒1例(0.3%)，肠道病毒71型1例(0.3%)，肺炎支原体4例(1.4%)。

2.2两组基础资料比较 两组性别、感染灶、病原体、PICU住院时间、总住院时间、血清CRP浓度比较，差异无统计学意义(均P>0.05)；但在年龄、是否连续泵入血管活性药物、机械通气时间、格拉斯哥昏迷评分、胃肠功能、血清PCT浓度方面，两组差异有统计学意义(均P<0.05)，见表1。

表1 两组住院期间临床资料比较

2.3二元logistic回归分析结果 pSOFA评分和是否连续泵入血管活性药物是脓毒症儿童预后不良的高危因素(P<0.05)，见表2。

表2 影响脓毒症患儿预后的高危因素的二元logistic回归分析结果

2.4各种指标对脓毒症患儿死亡的预测能力 CRP预测脓毒症患儿死亡的ROC曲线AUC为：0.547(95%CI：0.488-0.606)，Z=0.819，P=0.4016；PCT为：0.667(95%CI：0.609-0.721)，Z=2.953，P=0.0031；而pSOFA+CRP、pSOFA+PCT与pSOFA评分的AUC均为：0.947(95%CI：0.914-0.970)，Z=28.149，P<0.05，见表3，图2～3。

表3 CRP、PCT与pSOFA评分联合诊断对重症监护室脓毒症患儿死亡的预测能力

图2 CRP、PCT与pSOFA评分对重症监护室脓毒症患儿死亡的预测能力

图3 CRP、PCT与pSOFA评分联合诊断对重症监护室脓毒症患儿死亡的预测能力

2.5各种指标在儿童脓毒症严重程度预测能力的验证结果 将254例存活组患儿根据是否伴有多器官功能障碍分为脓毒症组211例(83.1%)与严重脓毒症组43例(16.9%)；CRP、PCT、pSOFA评分、pSOFA+CRP和pSOFA+PCT对患儿脓毒症严重程度的预测能力的AUC分别为：CRP 0.601(95%CI：0.538-0.662)0.05)，见表4，图4。

表4 CRP、PCT、pSOFA评分、pSOFA+CRP和pSOFA+PCT对患儿脓毒症严重程度的预测能力

图4 CRP、PCT、pSOFA评分、pSOFA+CRP和pSOFA+PCT对患儿脓毒症严重程度的预测能力

3 讨 论

脓毒症是宿主对感染反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍[1]。其本质是感染导致机体炎症反应失衡，大量细胞因子释放，激发机体氧化应激、凝血系统反应失衡，从而对机体组织、器官造成损伤[17]，且随着脓毒症研究的深入，脓毒症的发生机制已逐渐涉及到细胞功能、代谢、基因和微循环等多种层面[18-19]。尽管脓毒症发病机制复杂多样，但感染与器官功能障碍仍是其发生发展的重要组成部分。据世界卫生组织估计，每年5岁以下儿童的死亡人数中约有100万人(约10%)是由脓毒症引起的[20]。因此，如何早期识别脓毒症，评估脓毒症的严重程度和预后一直是国内外学者研究的热点。

儿童器官功能障碍评分2(pediatric logistic organ dysfunction sore 2，PELOD2)、儿童多器官功能障碍评分(pediatric multiple organ dysfunction score，P-MODS)、儿童危重病例评分(pediatric clinical illness score，PCIS)等评分方法是以往常用于预测危重患儿预后的儿童危重评分，且许多研究表明这些评分方法在儿童危重症预后评估中具有重要意义[15, 21-22]。但是这些危重症评分方法，评分指标多样复杂，不利于临床及时记录。

近年来，SOFA评分因其评分方法简单有效，被广泛用于成人脓毒症预后评估。但其评估指标参考数据来自于成人，故不适用于儿童[23-24]。国外学者通过参考成人SOFA、儿童PELOD2等评分指标，并结合不同年龄层儿童生理特征制定了一个适用于儿童脓毒症诊断的新标准，即pSOFA评分，并通过研究发现pSOFA评分在PICU危重患儿的病情及预后评估中具有重要意义[4]。而且，Zhong等[5]学者对pSOFA评分在PICU脓毒症患儿的预后评估中的作用进行了验证，发现pSOFA评分的意义优于其他评分系统，其AUC高达0.937。因此，pSOFA评分被推荐用于儿童脓毒症诊断与预后评估。本研究再次验证pSOFA评分在脓毒症患儿死亡风险的预测价值较大(AUC 0.947，95%CI：0.914-0.970)；然而，pSOFA评分中缺乏感染相关生物标志物指标，有可能导致临床工作者在使用pSOFA评分评估儿童脓毒症时，忽视感染这一先决条件，将导致脓毒症的过度诊疗[6]。

研究表明细菌感染是儿童脓毒症最常见的病因[9]。CRP、PCT作为传统的感染相关生物标志物，目前仍被临床广泛使用。国内外有大量文献表明，外周血CRP、PCT水平能较准确地预测感染及脓毒症，对脓毒症诊断及动态评估脓毒症严重程度及预后具有重要意义[25-27]。本研究发现CRP、PCT对重症监护室脓毒症患儿死亡的预测能力的AUC分别为：0.547(95%CI：0.488-0.606)，0.667(95%CI：0.609-0.721)，可见CRP或PCT单因素对重症监护室脓毒症患儿死亡的死亡预测能力较差，但PCT较CRP的预测能力稍强；这可能提示我们，感染并不是脓毒症患儿的直接死亡原因，其仅仅是脓毒症发生发展的启动因子，而由感染诱发的一系列炎症免疫反应失衡，从而造成的器官功能障碍才是脓毒症的直接死亡原因，器官功能障碍与儿童脓毒症的预后密切相关。这与第3次国际脓毒症会议强调将器官功能障碍作为评价脓毒症预后的主要指标的原因相符合[16]。

而将CRP、PCT联合pSOFA评分对重症监护室脓毒症患儿死亡的预测能力的AUC均为：0.947(95%CI：0.914-0.970)，可见CRP、PCT联合pSOFA评分对重症监护室脓毒症患儿死亡有较强的预测能力，但与单纯用pSOFA评分对重症监护室脓毒症患儿死亡的死亡预测能力并无差异(P>0.05)；并且在对存活组患儿脓毒症严重程度的预测能力进行分析，结果表明：pSOFA评分与pSOFA+CRP、pSOFA+PCT对脓毒症患儿严重程度的预测价值大于CRP、PCT等感染相关生物标志物；但是pSOFA评分与pSOFA+CRP、pSOFA+PCT间AUC比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

最终本研究结果表明在 pSOFA 评分中加入 CRP、PCT 等感染相关生物标志物与单纯用 pSOFA 评分相比并不能有效提高对重症监护室脓毒症患儿的死亡预测能力，出现这种结果的原因可能是：(1)感染是脓毒症的启动因子，而脓毒症患儿的直接死亡原因在于机体失衡的炎症风暴所致的多器官功能障碍；(2)严重的脓毒症、脓毒性休克造成组织器官功能障碍，产生释放 CRP、PCT 等感染生物标志物的细胞损伤，使血清中 CRP、PCT 浓度减低，从而无法起到协助诊疗的作用；(3)早期积极有效的抗感染治疗与滞后的体液检查，导致 CRP、PCT 等血清学检查结果与临床不符；(4)实验室检测仪器和试剂盒的灵敏度不足，造成检测误差；(5)本研究为单中心、回顾性研究，研究时间短，样本量小，可能存在选择性偏倚；(6)本研究以患儿入住 PICU 后第1个24小时中的最差值进行资料收集及危重症评分，没有进行动态监测，对脓毒症严重程度的评估存在不足，均可能影响试验结果，需采用前瞻性、多中心、长时间、扩大样本量的临床研究进一步证实。

本研究的创新性：在脓毒症研究的基础上，将 CRP、PCT 等感染相关生物标志物与脓毒症pSOFA 评分进行联合，为制定出更完善的儿童脓毒症早期诊断与预后评估方法奠定基础。

本研究的不足：(1)本研究为回顾性横断面研究，不能强有力的说明因果关系；(2)本研究为单中心、回顾性研究，研究时间短，样本量小，可能存在选择性偏倚；(3)本研究以患儿入住 PICU 后第1个 24 小时中的最差值进行资料收集及危重症评分，没有进行动态监测，对脓毒症严重程度的评估存在不足；(4)本研究样本量太少，存在大量数据丢失，无法进行 CRP、PCT 等指标的分层分析，导致实验结果可信度降低。

4 小 结

本研究通过探讨 pSOFA 评分联合 CRP、PCT 对脓毒症患儿预后评估的作用，结果表明在 pSOFA 评分基础上增加 CRP、PCT 等感染相关生物标志物并不能增加对脓毒症患儿预后的评估能力。因此在儿童脓毒症的早期诊断、预后评估及治疗中，应更加注重器官功能损害，而不应该过分依赖 CRP、PCT 等感染相关生物标志物。

脓毒症的发生发展离不开感染与器官功能损害，其中感染是因，器官功能障碍是果，感染诱发机体的炎症免疫失衡是造成器官功能损害的主要机制，而器官功能障碍将直接影响患儿预后。尽管试验结论表明 CRP、PCT 联合 pSOFA 评分并不能提高临床儿童脓毒症诊断及预后评估的能力，但仍不能忽视感染指标在脓毒症诊断及治疗中的重要作用。动态监测、评估脓毒症的器官功能损害及恢复情况，对脓毒症患儿预后评估更具重要意义。