北京儿童医院-2003 方案和中国儿童白血病协作组-2008 方案对急性淋巴细胞白血病患儿临床疗效及预后的影响

赵静，尹清澄，孙培卓，姚金晓

南阳市第二人民医院儿科，河南 南阳 473000

白血病是儿童常见恶性肿瘤，急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是其中最常见的疾病类型，患儿常表现为贫血、发热、感染、出血等，其病情进展迅速，因其恶性程度高受到临床广泛关注[1-2]。联合化疗是ALL常见的治疗方案，其临床疗效较好，治愈率较高，但化疗会引起一定的应激性反应和不良反应，影响患儿的预后[3]。北京儿童医院（Beijing Children’s Hospital，BCH）-2003 方案和中国儿童白血病协作组（Chinese Children’s Leukemia Group，CCLG）-2008 方案是ALL 常见的两种化疗方案[4]。本研究旨在探讨BCH-2003、CCLG-2008方案在ALL患儿中的应用效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年2月至2017年1月南阳市第二人民医院收治的ALL患儿。纳入标准：①符合《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第三次修订草案）》[5]中关于ALL的诊断标准；②病情稳定，暂时无生命危险；③无其他恶性肿瘤；④年龄2～11 岁。排除标准：①合并其他血液系统疾病；②合并免疫系统缺陷；③临床资料不完整。依据纳入和排除标准，本研究共纳入98 例ALL 患儿，依据化疗方案的不同分为BCH-2003 组（n=49）和CCLG-2008 组（n=49）。BCH-2003 组中，男29 例，女20 例；年龄3～10 岁，平均（4.82±1.09）岁；病程2～13 个月，平均（5.62±1.19）个月；免疫表型：B细胞免疫表型21 例，T 细胞免疫表型28 例；体重指数（body mass index，BMI）为（16.62±2.19）kg/m2。CCLG-2008组中，男28例，女21例；年龄2～9岁，平均（4.43±1.12）岁；病程2～12个月，平均（5.52±1.23）个月；免疫表型：B细胞免疫表型20例，T细胞免疫表型29例；BMI为（16.58±2.21）kg/m2。两组患儿性别、年龄、BMI、病程、免疫表型比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患儿家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

BCH-2003 组患儿给予BCH-2003 方案化疗：第1～28 天，泼尼松60 mg/m2口服；长春新碱2.0 mg/m2静脉注射，每周1 次；柔红霉素1.0 mg/kg静脉注射，每周3 次，间隔1 周后重复给药；左旋门冬酰胺酶70 kU/kg 静脉滴注，隔天1 次。CCLG-2008 组患儿给予CCLG-2008 方案化疗：第1～7 天，泼尼松60 mg/m2静脉注射，然后第8～28 天，改用地塞米松6 mg/m2口服；其他药物用法用量同BCH-2003 组。两组均治疗28 天。

1.3 观察指标和评价标准

①依据《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第三次修订草案）》[5]评估两组患儿的临床疗效：完全缓解，患儿自觉无不适症状，白细胞、血小板及血红蛋白水平正常，查体无明显阳性体征，临床症状及痛感消失；部分缓解，患儿偶有消化系统出血、感染发生，但发生率明显降低，患儿哭闹次数明显减少，但查体无明显阳性体征，无自觉痛感；未缓解，患儿整天哭闹不止，查体显示多处淋巴结肿大、压痛明显，血小板及血红蛋白水平均低于正常参考值，白细胞计数明显增高，临床症状明显。总有效率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。②治疗前后，分别抽取两组患儿清晨空腹肘静脉血5 ml，4000 r/min 离心10 min，离心半径8 cm，分离血清，置于-40 ℃冰箱中保存备用。采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验检测两组患儿血清相关指标，包括血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血管内皮生长因子受 体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）。③比较两组患儿的不良反应发生情况，包括神经系统症状、血小板减少、白细胞减少、消化系统症状、血红蛋白降低。④出院后，对所有患儿进行为期5年的随访，建立患儿病历档案，主要采用电话、微信、上门的方式进行随访，3个月随访1次，以全面了解患儿的健康状况，并记录两组患儿的复发情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0 软件对所有数据进行统计分析，计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t 检验；以P﹤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

治疗后，BCH-2003 组患儿的治疗总有效率为89.80%（44/49），高于CCLG-2008 组患儿的73.47%（36/49），差异有统计学意义（χ2=4.356，P=0.037）。（表1）

表1 两组患儿的临床疗效[n（%）]*

2.2 血清相关指标的比较

治疗前，两组患儿VEGF、VEFGR、bFGF 水平比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。治疗后，两组患儿VEGF、VEFGR、bFGF 水平均低于本组治疗前，且CCLG-2008 组患儿VEGF、VEFGR、bFGF 水平均低于BCH-2003 组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患儿血清相关指标的比较

2.3 不良反应发生情况的比较

CCLG-2008 组患儿神经系统症状、消化系统症状发生率均低于BCH-2003 组患儿，差异均有统计学意义（P﹤0.05）；两组患儿血小板减少、白细胞减少、血红蛋白降低发生率比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。（表3）

表3 两组患儿不良反应发生情况的比较

2.4 复发情况的比较

随访5 年，CCLG-2008 组患儿的复发率为8.16%（4/49），明显低于BCH-2003 组患儿的40.82%（20/49），差异有统计学意义（χ2=14.126，P﹤0.01）。

3 讨论

白血病是造血系统恶性增生引发的恶性血液疾病，儿童是白血病的高发群体，有研究显示，儿童染色体易发生畸变，引起原癌基因激活，出现编码融合蛋白的新型融合基因，导致出现白血病出现不同分型，增加了治疗难度[6-7]。其中ALL 是儿童白血病的最常见病理类型，占70%～85%，发病率远高于成年人，ALL 的发病与B 淋巴细胞或T 淋巴细胞在骨髓内异常增生及浸润有关，多与遗传、环境等危险因素有关[8-10]。随着现代医学及分子生物学技术的发展，儿童ALL 受到临床的重点关注。

BCH-2003 化疗方案主要以泼尼松为主，CCLG-2008 化疗方案主要以泼尼松及地塞米松为主，泼尼松及地塞米松均是糖皮质激素药，可诱导白血病细胞凋亡，有研究表明，患儿对糖皮质激素的反应会影响预后[11-12]。糖皮质激素进入淋巴细胞可与细胞质内核受体结合，刺激核受体活化，导致目的基因转录发生相应的激活作用或抑制作用等，从而抑制细胞周期，引起淋巴细胞凋亡[13-14]。ALL 患儿对糖皮质激素的敏感性具有个体差异，本研究中BCH-2003 和CCLG-2008 化疗方案的具体实施方法不同，对ALL 患儿的疗效、不良反应的影响也存在明显差异[15]。地塞米松具有抗炎、抗毒、抗过敏、抗风湿等药理学作用，能够通过减少T淋巴细胞、单核细胞数量，抑制免疫球蛋白与细胞表面受体的结合，从而抑制T 淋巴细胞向淋巴母细胞转化，减轻细胞介导的免疫反应；且半衰期更长，血脑屏障的穿透性也较好[16-17]。泼尼松作为糖皮质激素类药物，是地塞米松的衍生物之一，能够通过降低毛细血管通透性，抑制炎性介质流出，发挥抗炎作用；同时，泼尼松还能够抑制结缔组织增生，及其他毒性物质分泌，但若长期服用易出现严重不良反应，且停药后有可能导致复发率增加[18-19]。

本研究结果发现，治疗后，BCH-2003 组患儿的治疗总有效率为89.80%，高于CCLG-2008组患儿的73.47%；两组患儿VEGF、VEFGR、bFGF水平均低于本组治疗前，且CCLG-2008组患儿VEGF、VEFGR、bFGF 水平均低于BCH-2003 组；CCLG-2008 组患儿神经系统症状、消化系统症状发生率均低于BCH-2003组；表明相较于CCLG-2008方案，BCH-2003方案治疗ALL患儿的近期疗效更好，但不良反应发生率高于CCLG-2008 方案，与张爱明[20]的研究结果一致。在ALL 患儿的整个治疗过程中，需要进行科学、有效的护理干预，如保证患儿的居住环境干净无菌、饮食安全营养等，且针对患儿出现的不良反应需及时采取治疗措施。这可能与泼尼松和地塞米松的使用剂量及搭配方式有关，BCH-2003化疗方案主要使用泼尼松（剂量约60 mg/m2）治疗，CCLG-2008 方案使用泼尼松及地塞米松（剂量约6 mg/m2），二者的使用剂量差距10倍，两组患儿治疗后的负荷差别也较大[21]；且CCLG-2008 方案中的分层方法是依据血小板计数（小于50×109/L），该分层效果较为宽阔，对人体血液系统所造成的“冲击”较小，因此，CCLG-2008方案引起的不良反应较少[22]。

本研究结果发现，随访5 年，CCLG-2008 组患儿的复发率为8.16%，明显低于BCH-2003 组患儿的40.82%；表明对ALL 患儿复发率的影响，CCLG-2008 方案优于BCH-2003 方案，与王凯玲等[23]的研究结果一致，根据预后情况，建议ALL 患儿使用CCLG-2008 方案治疗。

综上所述，相较于CCLG-2008 方案，BCH-2003方案治疗ALL 患儿的近期疗效更好，但CCLG-2008 方案的不良反应发生率及复发率更低。