2018 版国际妇产科联盟宫颈癌分期系统ⅢC1 期在预后评估中的价值及影响因素分析△

钟美玲，杨剑桐，王亚男，曾四元

南昌大学附属妇幼保健院肿瘤科，江西 南昌 330006

宫颈癌是女性生殖系统最常见的妇科恶性肿瘤[1]，准确分期是评估预后及指导治疗的基础。国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期是至今应用最广泛的宫颈癌分期系统，其简便易行，实用性强，但主要依靠妇科检查，主观性较强。2018 年修订的FIGO宫颈癌分期指南首次将临床系统转变为临床+病理+影像系统的集合体，并首次将淋巴结转移纳入分期且作为一个独立期别：ⅢC 期，其中盆腔淋巴结转移为ⅢC1 期，腹主动脉旁淋巴结转移为ⅢC2期[2]。近期有研究表明，ⅢC 期患者的预后与分期越高预后越差这一基本原则有所偏离，且未考虑局部肿瘤大小、宫旁及阴道浸润情况、转移淋巴结大小、转移淋巴结个数等因素对ⅢC1 期患者肿瘤结局的影响，使得ⅢC1 期患者的预后存在较大的异质性[3-4]。本研究拟通过回顾性队列研究，探讨2018 版FIGO 宫颈癌分期系统ⅢC1 期在预后评估中的价值及影响因素，为进一步完善宫颈癌分期系统及指导临床的个体化治疗提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2013 年1 月至2017 年12 月南昌大学附属妇幼保健院收治的经活检首次诊断为宫颈癌患者的病历资料。纳入标准：①年龄18～69 岁；②组织病理学检查确诊为宫颈鳞状细胞癌、腺癌或腺鳞癌；③2009 版FIGO 宫颈癌分期系统分期为Ⅰ～Ⅳ期；④美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况评分为0～1 分，无手术或放化疗禁忌；⑤遵医嘱完成标准的系统性规范手术或放化疗，随访资料完整。排除标准：①其他恶性肿瘤病史；②盆腹腔放疗史；③病理诊断为宫颈神经内分泌小细胞癌等特殊病理类型。根据纳入、排除标准，共纳入2199 例宫颈癌患者，年龄24～69 岁，中位年龄51 岁；病理类型：鳞状细胞癌1896 例，腺癌211 例，腺鳞癌92 例。2018 版FIGO 分期：ⅠA1 期19 例，ⅠA2 期38 例，ⅠB1 期89例，ⅠB2 期651 例，ⅠB3 期115 例，ⅡA1 期126 例，ⅡA2 期30 例，ⅡB 期436 例，ⅢA 期22 例，ⅢB 期256 例，ⅢC1r 期176 例，ⅢC1p 期173 例（根治术134 例，腹膜后淋巴结切除39 例），ⅢC2r 期38 例，ⅢC2p 期21 例（根治术5 例，腹膜后淋巴结切除16例），ⅣB 期9 例。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 资料收集

收集患者的资料，包括一般信息、组织学类型、肿瘤大小、妇科检查时宫旁及阴道状况、术后病理及影像学检查结果[宫旁浸润情况，淋巴结转移数目、大小及位置（盆腔/腹主动脉旁），远处转移情况]、治疗方式（手术/同步放化疗）、复发情况、死亡情况等。其中妇科检查主要记录宫旁及阴道浸润情况，由3 位经验丰富的妇科肿瘤主任医师进行确定。ⅢCr 期诊断主要参考CT 影像，以淋巴结最短径≥1 cm 或有中心坏死定义为淋巴结转移[5-7]。

1.3 治疗方式

所有患者治疗原则参照子宫颈癌美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南。早期患者选择根治手术治疗，术后根据病理及手术发现补充放疗或同步放化疗或直接随访观察。局部晚期患者采用标准同步放化疗，部分患者行放疗前腹膜后淋巴结切除术。

1.4 随访

随访方式包括电话随访、查看门诊复诊日志及检查检验结果。随访时间：治疗结束后第1 年每3个月随访1 次，第2 年每3～6 个月随访1 次，第3～5年每6～12 个月随访1 次，然后每年随访1 次。随访截至2020 年11 月30 日。共随访2～94 个月，中位随访时间58 个月。无进展生存期定义为治疗开始至疾病首次复发或任何原因导致死亡的时间。总生存期定义为治疗开始至因任何原因导致死亡的时间。

1.5 统计学方法

采用SPSS 23.0 软件进行数据分析，计数资料以例数及率（%）表示；采用Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，生存情况的比较采用Log-rank 检验；多因素分析采用Cox 比例风险回归模型；以P﹤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 预后的比较

生存分析显示，2018 版FIGO 分期ⅢB 期患者5 年无进展生存率（progress-free survival，PFS）为71.8%，5 年 总 生 存 率（overall survival，OS）为74.2%；ⅢC1 期患者5 年PFS 为70.8%，5 年OS 为73.9%；ⅢC2 期患者5 年PFS 为50.8%，5 年OS 为57.6%；ⅣB 期患者5 年PFS 为22.2%，5 年OS 为33.3%。ⅢC1 期与ⅢB 期、ⅢC2 期与ⅣB 期患者5年PFS、5 年OS 比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）；ⅢC2 期患者5 年PFS、5 年OS 均明显低于ⅢC1 期与ⅢB 期患者，差异均有统计学意义（P﹤0.01）。因本研究中没有ⅣA 期病例，所以未进行比较。

2.2 ⅢC1期患者宫颈癌预后影响因素的单因素分析

ⅢC1 期宫颈癌患者共349 例，ⅢC1r 期176 例，ⅢC1p 期173 例。死亡91 例，复发治疗后生存11例。不同肿瘤大小、转移淋巴结大小、转移淋巴结数目及宫旁浸润情况、阴道受累情况ⅢC1 期患者5年PFS 及5 年OS 比较，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表1）

2.3 ⅢC1 期宫颈癌患者预后影响因素的多因素分析

Cox 比例风险回归分析结果显示，有无宫旁浸润及转移淋巴结数目均是ⅢC1 期宫颈癌患者预后的独立影响因素，其中，有宫旁浸润患者的死亡风险约是无宫旁浸润患者的2.0 倍（HR=2.036，95%CI：1.058～3.917，P=0.033），转移淋巴结数目≥2 个患者的死亡风险约是转移淋巴结数目为1个患者的1.9倍（HR=1.899，95%CI：1.231～2.899，P=0.004）。（表2）

表2 ⅢC1 期宫颈癌患者预后影响因素的多因素分析

3 讨论

淋巴结转移是宫颈癌患者预后的独立影响因素，2018 版FIGO 宫颈癌分期首次将淋巴结转移纳入分期且作为一个独立期别：ⅢC 期，但近期研究对于此变化存在一定的争议，特别是新纳入的ⅢC1 期，较多研究显示其结局具有异质性，预后与多种因素相关，本回顾性研究目的在于探讨ⅢC1期在预后评估中的价值并分析其可能的影响因素，为进一步完善FIGO宫颈癌分期系统提供依据。

分期越高预后越差是分期系统的一般原则，而2018 版FIGO 宫颈癌分期系统ⅢC 期的引入一定程度背离了此原则。Matsuo 等[3]研究显示，ⅢC1 期（62.1%）患者的5 年OS 高于ⅢA 期（46.0%）、ⅢB期（42.6%）患者。同时Wright 等[4]的一项针对宫颈癌Ⅲ期患者的回顾性研究结果亦显示同样的结果，ⅢA、ⅢB、ⅢC1、ⅢC2 期患者的5 年OS 分别为40.7%（95%CI：37.1%～44.3%）、41.4%（95%CI：39.9%～42.9%）、60.8%（95%CI：58.7%～62.8%）及37.5%（95%CI：33.4%～41.7%）。本研究两两比较结果亦显示2018 版FIGO 分期ⅢC1 期与ⅢB 期患者预后无明显差异。另外本研究结果还显示，ⅢC2期与ⅣB 期患者预后同样无显著差异，可能是因为ⅢC2 期及ⅣB 期样本量较少，对预后的结果影响较大，需进一步扩大样本量，但美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）宫颈癌TNM分期中腹主动脉旁淋巴结转移是纳入ⅣB期的，这也侧面说明ⅢC2 期患者的预后非常差，与ⅣB 期患者相当。

单单把淋巴结转移纳入一个独立的分期将使预后存在一定的异质性，因为ⅢC 期宫颈癌患者的预后与多种因素有关，如局部肿瘤情况、转移淋巴结大小及数目等。Yan 等[8]针对662 例手术治疗早期宫颈癌患者的研究表明，≤2 个阳性淋巴结的ⅢC1 期患者和﹥2 个阳性淋巴结的ⅢC1 期患者的5 年OS 差异显著（86.0% vs 73.7%，P=0.047），5 年PFS 亦有明显差异（84.2%vs 70.2%，P=0.016），此外，≤2 个阳性淋巴结的ⅢC1 期患者5 年OS 和PFS 与ⅡA2 期患者相似。Inoue 和Morita[9]研究亦发现转移淋巴结数目与ⅢC1 期患者的预后密切相关，1 个转移淋巴结、2～3 个转移淋巴结以及≥4 个转移淋巴结的ⅢC1 期患者的5 年OS 分别为81%、41%及23%，差异有统计学意义（P﹤0.01）。另外Song 等[10]研究表明，淋巴结最短径﹤10 mm、≥10 mm 且﹤15 mm 及淋巴 结≥15 mm 患者的5 年PFS 分别为80%、67%及50%，差异有统计学意义（P﹤0.01）。肿瘤大小也是ⅢC 期患者预后的重要影响因素，Liu 等[11]对325 例已行放化疗的ⅢC1r 期患者进行回顾性研究分析，结果显示，局部肿瘤≥4 cm 与﹤4 cm 患者的3 年PFS 分别为57.6%和84.5%（HR=2.00，95%CI：1.13～3.57，P=0.018），预后差异显著。而在早期宫颈癌中肿瘤大小与手术方式的选择与预后均密切相关[12-15]。本研究结果亦显示，有无宫旁浸润、转移淋巴结数目均是ⅢC1 期患者预后的独立影响因素。因此将所有淋巴结转移的患者纳入同一分期，将出现预后截然不同的情况，在今后的工作中有必要根据肿瘤大小、宫旁浸润情况、阴道受累情况、转移淋巴结大小及数目进一步分期。

当然本研究也存在一定的缺陷，首先它是回顾性分析，本质上更容易受到数据选择的影响；其次部分亚分期患者的样本量较小，对结果存在一定的影响；另外本研究只是单中心数据，仍需要多中心大样本数据进行调查研究。

总之，2018 版FIGO 宫颈癌分期ⅢC1 期与ⅢB期、ⅢC2 期与ⅣB 期判断预后能力无明显差异，FIGO宫颈癌分期中ⅢC1 期预后具有异质性，其生存结局受到肿瘤大小、宫旁浸润情况、阴道受累情况、转移淋巴结大小及数目等因素影响，尤其是宫旁浸润情况及转移淋巴结数目的影响，在今后ⅢC1期的研究中应进一步细分局部肿瘤及淋巴结状况，另外也应进一步分析是否可将ⅢC2期并入ⅣB期。