经导管动脉化疗栓塞联合槐耳颗粒治疗Ⅰ期肝细胞癌患者的安全性及对预后的影响△

张卿，熊晏，汪晓凤，龙黎

贵州省人民医院感染科，贵州 贵阳 550003

原发性肝癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，严重威胁人类的生命健康。2020 年，中国新增原发性肝癌病例41 万例，新增原发性肝癌死亡病例39.1 万例，原发性肝癌是中国第5 位常见恶性肿瘤及第2 位肿瘤致死病因[1]。原发性肝癌的主要病理类型是肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），占85%～90%[2]。HCC 的治疗方法包括手术切除、肝移植、经导管动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、放疗、系统抗肿瘤治疗以及中医药治疗等。早期HCC 以外科治疗为主，但在临床实践中，基于患者基础疾病、高龄、肿瘤高危部位以及相关并发症等原因，仍有部分患者拒绝手术而选择TACE 治疗。现代中药制剂已经广泛应用于各种恶性肿瘤的辅助治疗，能够达到改善患者临床症状、提高机体抵抗力、减轻不良反应、延长术后无复发生存期的效果。因此，对于拒绝手术而选择TACE 治疗的早期HCC 患者，可能通过联合中医药治疗获益。槐耳颗粒是一种现代中药制剂，其主要成分为槐耳菌质，近年来的一些研究表明，槐耳颗粒可以通过阻断肿瘤新生血管生成[3]、抑制细胞增殖[4]、诱导细胞凋亡[5]以及免疫调节[6]等多种机制发挥抗HCC 作用。本研究分析TACE 联合槐耳颗粒治疗Ⅰ期HCC 患者的安全性及对预后的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年7 月至2020 年12 月贵州省人民医院收治的HCC 患者。纳入标准：①年龄≥18 岁；②符合《原发性肝癌诊疗规范（2017 年版）》[2]中Ⅰ期HCC 的诊断标准；③接受TACE 治疗；④入院前或随访期间未进行放化疗、免疫治疗及靶向治疗等其他治疗；⑤Child-Pugh 评分≤9 分。排除标准：①转移性肝癌；②合并活动性出血或严重凝血功能障碍；③合并人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染；④无法耐受中药；⑤失访或临床资料不完整；⑥妊娠期或哺乳期女性。依据纳入和排除标准，本研究共纳入57 例患者，根据TACE治疗后是否口服槐耳颗粒将患者分为联合组（n=29，口服槐耳颗粒）和对照组（n=28，未口服槐耳颗粒）。两组患者的年龄、性别、Child-Pugh分级、卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分、甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）水平、病灶数目及肝硬化情况比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）（表1），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

表1 两组患者的临床特征[n（%）]

1.2 治疗方法

1.2.1 TACE 治疗方法 采用Seldinger 技术经皮穿刺股动脉置管，视情况分别于腹腔动脉、肝总动脉、肠系膜上动脉、膈动脉、肾动脉等开口处行血管造影，分析造影表现，明确肿瘤部位、大小、供血动脉、病灶数目及动静脉瘘等，将微导管超选至肿瘤供血动脉分支内，缓慢注入化疗药物与超液化碘油混合的乳剂，应用栓塞剂进行补充栓塞。术中密切监测生命体征，术后给予护肝、抑酸及补液等对症支持治疗。

1.2.2 槐耳颗粒使用方法 联合组患者TACE 治疗后即开始服用槐耳颗粒，每次20 g，每天3 次。

1.3 观察指标及评价标准

术后8 周进行首次随访，之后的固定随访分别于术后16、24、32、40 及48 周进行。随访内容包括腹部增强CT 或MRI、肝肾功能、血清AFP 水平、血常规、凝血功能及病毒学指标等。采用修订版实体瘤疗效评价标准（modified response evaluation criteria in solid tumor，mRECIST）[7]进行疗效评估。主要观察终点为疾病进展时间（time to progression，TTP）及无进展生存率。TACE 治疗后2 周开始记录任何怀疑与服用药物有关的不良反应，其中导致死亡或需要住院的不良反应定义为严重不良反应。

1.4 统计学分析

采用SPSS 25.0 软件对数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，组间比较采用Log-rank 检验。采用Cox 回归模型分析HCC 患者预后的影响因素，计算风险比（hazard ratio，HR）及95%置信区间（confidence interval，CI）。以P﹤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疾病进展情况的比较

联合组和对照组患者的中位TTP 分别为31.2周和24.1 周；术后48 周，联合组和对照组患者的无进展生存率分别为31.0%和14.3%。联合组患者的无进展生存情况优于对照组（χ2=7.015，P=0.028）。（图1）

图1 联合组（n=29）和对照组（n=28）患者的无进展生存曲线

2.2 Ⅰ期HCC 患者TACE 联合槐耳颗粒治疗后疾病进展的影响因素分析

Cox 单因素分析结果显示，年龄、肝硬化情况、病灶数目均可能是Ⅰ期HCC 患者TACE 联合槐耳颗粒治疗后疾病进展的影响因素（P﹤0.05）；Cox多因素分析结果显示，年龄、Child-Pugh 分级、病灶数目以及肿瘤滋养动脉数目均是Ⅰ期HCC 患者TACE 联合槐耳颗粒治疗后疾病进展的独立影响因素（P﹤0.05）。（表2）

表2 Ⅰ期HCC 患者TACE 联合槐耳颗粒治疗后疾病进展的影响因素分析

2.3 不良反应发生情况的比较

观察期间，两组患者出现的不良反应均是轻微且可忍受的，未出现需要住院或导致死亡的不良反应。两组患者消化不良、恶心或呕吐、腹泻、疲劳、血细胞计数异常发生率比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）；联合组患者肝功能异常发生率低于 对 照 组，差 异 有 统 计 学 意 义（χ2=5.207，P ﹤0.05）。（表3）

表3 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

3 讨论

TACE 是目前HCC 最主要的非手术治疗方法之一，其通过栓塞肿瘤动脉，使肿瘤组织缺血缺氧，同时注入抗肿瘤药物产生细胞毒作用，从而诱导肿瘤细胞坏死。对于Ⅰ期HCC，TACE 主要适用于不能或不愿接受手术或局部消融的患者。多项研究显示，影响TACE 疗效的因素包括肝功能状态、肝硬化程度、AFP 水平、肿瘤临床分期、肿瘤负荷、肿瘤血供情况、肿瘤病理分型、包膜完整性、患者体能状态以及联合治疗方式等[8-10]。

槐耳是多孔菌科槐栓菌的子实体，其菌质发酵后的热提取物颗粒剂型即槐耳颗粒。槐耳颗粒具有扶正固本、活血消癥的功效，在临床中广泛应用于包括HCC 在内的多种恶性肿瘤的辅助或联合治疗。国内一项纳入1044 例HCC 患者的多中心随机对照研究显示，HCC根治术后口服槐耳颗粒能够降低患者肝外复发率并延长无复发生存时间[11]。考虑到接受TACE 治疗的Ⅰ期HCC 患者可能由于其基础原因同样受限于放疗、免疫治疗等系统抗肿瘤治疗，本研究以TTP 为主要观察终点，分析了TACE 联合槐耳颗粒治疗Ⅰ期HCC 的安全性及对患者预后的影响，并探讨了预后的影响因素。结果显示，TACE 治疗后继续口服槐耳颗粒的联合组患者较未口服槐耳颗粒的对照组患者获得了更长的TTP。至48 周观察结束，联合组患者获得了较对照组患者更高的无进展生存率（31.0%vs 14.3%，P﹤0.05）。现有的研究已从多方面证实了槐耳颗粒在HCC 治疗中的作用机制。研究显示，槐耳颗粒可通过抑制血管内皮生长因子的表达阻断肿瘤血管生成[12]，还可通过下调细胞周期蛋白依赖性激酶、微小染色体维持蛋白的表达阻滞HCC 细胞于G1/S 期[13]。此外，槐耳颗粒还可以调控宿主免疫应答，包括增强巨噬细胞的抗肿瘤固有免疫作用，提高CD4+T 和CD8+T 淋巴细胞百分比，降低调节性T 细胞（regulatory T cell，Treg）水平，从而发挥适应性免疫应答调节作用[14]。这些作用可能与槐耳颗粒富含的L-岩藻糖、L-阿拉伯糖、D-木糖等植物多糖有关。本研究也显示了槐耳颗粒在HCC 患者TACE 治疗后延长TTP 的有效性。

本研究的Cox 多因素分析结果显示，年龄、Child-Pugh 分级、病灶数目以及肿瘤滋养动脉数目均是Ⅰ期HCC 患者TACE 联合槐耳颗粒治疗后疾病进展的独立影响因素（P﹤0.05），这与先前的一些研究结果类似[9,15]。但考虑到本研究是回顾性分析，存在无法避免的选择偏倚，且样本量较少，因此在后续的研究中需要纳入更多的观察指标和样本量，开展前瞻性队列研究，使研究结果更好地指导临床。本研究结果还显示了槐耳颗粒具有较高的安全性。两组患者消化不良、恶心或呕吐、腹泻、疲劳、血细胞计数异常发生率比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）；联合组患者肝功能异常发生率低于对照组，差异有统计学意义（P﹤0.05）。已有的研究显示，槐耳颗粒能够显著降低N-亚硝基二乙胺诱导的肝癌小鼠的血清转氨酶水平[16]。另有研究显示，槐耳颗粒可缓解化疗药物对肝脏造成的损伤[17]。这些结果均提示槐耳颗粒在临床上具有广泛的应用前景。

综上所述，TACE 联合槐耳颗粒治疗Ⅰ期HCC具有较好的安全性，且可使患者获得更长的TTP以及更好的肝功能状态，为部分不能接受手术的早期HCC 患者提供了新的选择。