12岁女孩反复腹痛、呕吐伴三酰甘油升高、抗核抗体阳性

2022-08-23方优红林海华楼金玕陈洁

中国当代儿科杂志 2022年8期

方优红林海华楼金玕陈洁

（浙江大学医学院附属儿童医院消化内科/国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，浙江杭州 310052）

1 病例介绍

（1）病史：患儿，女，12岁2个月，因反复腹痛、呕吐2年余，关节痛3个月就诊。2年余前患儿无明显诱因出现上腹痛，伴呕吐、发热，无腹泻，无皮疹等。查血常规示白细胞计数14.89×109/L（参考值：4×109/L~12×109/L），中性粒细胞百分比85.4%（参考值：50.0%~75.0%）；血淀粉酶385 U/L（参考值：28~100 U/L）；超敏C反应蛋白正常。腹部超声提示胰尾部增粗，考虑“急性胰腺炎”收入院。入院后查血淀粉酶217.9 U/L，血脂肪酶101.2 U/L（参考值：13~60 U/L），空腹三酰甘油3.49 mmol/L（参考值：<1.7 mmol/L），病程中曾有一过性升高至18.9 mmol/L。予对症支持治疗后，腹痛、呕吐症状好转出院。出院后反复因腹痛、呕吐住院4次，诊断为复发性急性胰腺炎，其中3次在我院住院。每次发作均予抗感染、静脉补液、经鼻胃管肠内营养，逐渐过度至低脂饮食，同时予奥美拉唑抑酸，生长抑素抑酶对症治疗后症状好转。3个月前患儿出现四肢关节疼痛伴活动障碍，患儿双侧踝关节、膝关节、双手指关节出现疼痛伴活动障碍，手指指尖皮肤呈紫红色伴脱屑，伴双下肢见大量红色皮疹，压之不褪色。为求进一步诊治，收入院。

（2）体格检查：体温38.2℃，脉搏154次/min，呼吸24次/min，血压130/80 mm Hg，神志清楚，皮肤、巩膜无黄染，呼吸音清，心律齐，未闻及杂音，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾不大，肾区无叩痛，四肢肿胀伴压痛，手指关节、双膝关节及踝关节活动障碍，手背及双下肢见大量红色皮疹，不高出皮面，压之不褪色，手指尖皮肤呈紫红色，伴脱屑，神经系统无阳性体征。

（3）辅助检查：4次急性胰腺炎发作在我院住院的相关实验室检查见表1。每次胰腺炎发作均伴血淀粉酶及血脂肪酶升高，超敏C反应蛋白有一过性升高，反复多次血清三酰甘油升高。胰腺炎好转、低脂饮食后三酰甘油下降，但未降至正常范围。第3次、第4次住院查免疫球蛋白升高，抗核抗体1∶1 000阳性，抗双链DNA弱阳性。多次入院尿常规、凝血功能、肝功能、肾功能、血电解质、血糖均正常。急性胰腺炎发作期间胰腺超声、腹部平扫+增强CT、磁共振胰胆管成像提示急性胰腺炎表现，未提示胰胆管结石及胰腺畸形（图1）。胰腺炎缓解期间，胰腺影像学检查正常。此次血常规示血红蛋白49 g/L（参考值：110~155 g/L）；超敏C反应蛋白13.34 mg/L（参考值：0~8 mg/L）；红细胞沉降率24 mm/h（参考值：0~20 mm/h）；尿常规示潜血4+，尿蛋白3+，尿红细胞564个/HP（参考值：0~3/HP），尿白细胞102个/HP（参考值：0~3/HP）；24 h尿蛋白定量2 822.4 mg/24 h（参考值：<150 mg/24 h），尿微量蛋白449.18 mg/L（参考值：<100 mg/L）；血清白蛋白23 g/L（参考值：32~52 g/L），肌酐95μmol/L（参考值：15~77μmol/L），尿素氮12.81 mmol/L（参考值：1.79~6.43 mmol/L）；抗核抗体1∶1 000，抗Sm蛋白抗体阳性，抗双链DNA抗体阳性（参考值：>800 IU/mL），抗组蛋白抗体阳性。双肾MRI示双肾肿大；心脏超声示肺动脉高压（42 mm Hg）；头颅MRI示脑沟裂宽深；关节磁共振示双膝关节积液，周围软组织广泛渗出。24 h动态血压监测示24 h平均血压为130/78 mm Hg，最高血压146/99 mm Hg。

表1 患儿4次急性胰腺炎发作时在我院住院的实验室指标结果

图1 患儿急性胰腺炎发作时影像学表现 A：胰腺超声提示胰腺尾部回声增粗增强（箭头所示），胰周积液；B：腹部增强CT提示胰腺体积增大（红色箭头所示），胰腺动脉期强化偏低周围可见大量液体密度影（蓝色箭头所示）；C：磁共振胰胆管成像提示胰腺体尾部饱满，压脂后局部信号增高，胰周可见片状长T2信号（箭头所示）。

2 诊断思路

病史特点：（1）青少年女性，反复上腹痛、呕吐发作2年余，关节痛3个月，腹痛、呕吐发作间期症状完全缓解，3个月前出现关节肿痛，血尿、蛋白尿；（2）实验室检查：发作时血淀粉酶、血脂肪酶升高，多次伴空腹三酰甘油明显升高，抗核抗体阳性，后出现抗双链DNA阳性，尿隐血阳性，尿蛋白阳性；（3）影像学提示胰腺肿大伴渗出，胰胆管未见结构异常及结石；（4）腹痛、呕吐症状予对症支持治疗后好转，发作间期血淀粉酶、血脂肪酶及胰腺影像学正常。

根据病史及实验室检查，患儿反复腹痛呕吐发作，诊断复发性急性胰腺炎明确，需要明确有无相关发病因素，急性胰腺炎常见病因包括：酒精、吸烟、药物、腹部外伤、胰胆管结石、胆胰系统畸形、恶性肿瘤、高脂血症、遗传因素、自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）及特发性胰腺炎。结合本例儿童的特点，从以下几个方面考虑胰腺炎的病因：（1）胆胰系统畸形：常见的解剖畸形有Oddi括约肌功能障碍、胆胰合流异常、胰腺分裂、环形胰腺、乳头旁憩室、十二指肠重复囊肿、消化道中段扭转不良［1-2］，本例患儿多次超声、磁共振胰胆管成像检查未发现以上畸形存在，因此不支持该病诊断。（2）遗传性胰腺炎：复发性急性胰腺炎跟基因突变有关，常见的相关基因包括CFTR、SPINK1、CTRC、GPIHBP1、PRSS1、K23R基因等［3］，虽然患儿无明显家族史，可进一步行外周血胰腺炎相关基因检测鉴别。（3）高三酰甘油相关胰腺炎：患儿胰腺炎发作期间多次发现空腹三酰甘油明显升高，最高大于30 mmol/L，为重度高三酰甘油血症。高脂血症引起的胰腺炎率约占急性胰腺炎病因的10%［4］，且高脂血症容易导致重症胰腺炎，临床症状严重、病程较长、并发症发生率高［5］。引起高脂血症的病因可分为原发性与继发性2大类。前者主要为一些隐性遗传单基因遗传性疾病，目前不能完全排除，需行相关基因检查进一步鉴别。继发性高脂血症是指由明确的全身系统疾病引起的血脂异常。儿童常见原因包括肥胖、代谢综合征、甲状腺功能减低、皮质醇增多症、糖尿病、长期应用影响脂质代谢的药物（如糖皮质激素、抗惊厥药）和乙醇（经常过量饮酒）等，本例患儿不存在以上引起继发性高脂血症的病因。患儿复发性急性胰腺炎反复发作，病因不明，需要考虑遗传性胰腺炎，同时结合既往多次发作时空腹三酰甘油显著升高，无引起高脂血症的基础疾病，考虑存在先天性高脂血症可能。（4）AIP：是一类特殊类型的胰腺炎，常以梗阻性黄疸伴或不伴胰腺肿块，病理组织学上以淋巴浆细胞浸润、纤维化为表现，激素治疗快速起效［6］。成人AIP分为2种亚型：1型和2型。1型AIP是最常见的类型，男性多见，又称淋巴浆细胞浸润性硬化性胰腺炎，也称IgG4相关疾病的胰腺炎表现，以血清IgG4阳性伴胰腺外病变，组织病理以大量IgG4阳性浆细胞浸润为特点。2型AIP又称为特发性导管中心性胰腺炎，与1型不一样，无明显性别倾向，发病年龄较年轻，不伴血清IgG4升高，部分合并炎症性肠病，如溃疡性结肠炎。根据2019美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟IgG4分类标准［7］，本例患儿有胰腺累及，但影像学无典型的AIP表现，不符合任何排除标准，入选标准中，符合1条，血清IgG4升高不超过正常值2倍，不符合IgG4相关性疾病诊断标准。（5）自身免疫疾病相关性胰腺炎：患儿为女性，急性胰腺炎反复发作，抗核抗体1∶1 000阳性，IgG明显升高，最后出现四肢关节肿痛，血尿、蛋白尿，且抗双链DNA抗体阳性，需要考虑系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）相关性胰腺炎，但胰腺炎发作一般与SLE疾病活动相关，但该患儿胰腺炎发作时无典型SLE症状，需进一步排除其他原因。

3 进一步检查

为明确是否存在遗传性胰腺炎或遗传因素导致的高三酰甘油血症，征得家属同意后，抽取患儿及父母外周血各2 mL，送北京金准医学检验实验室行患儿全外显子基因检测及父母Sanger测序验证，结果未发现复发性胰腺炎及高脂血症相关致病基因。为明确肾脏疾病进行了肾脏穿刺，肾脏穿刺病理（图2）：肾小球13只，小球肿胀，细胞数增多，系膜细胞及内皮细胞增生（活动性指数=3），毛细血管腔狭窄，基底膜无明显增厚，约5只小球见细胞性新月体形成（活动性指数=4），个别小球见坏死性病变（活动性指数=4），约3只小球与小囊轻度粘连（慢性指数=1），小管细胞轻度空泡变性，灶性轻度萎缩（慢性指数=1），间质水肿，无明显纤维化，散在及灶性淋巴单核细胞浸润（活动性指数=2），间质血管无殊。肾穿刺冷冻切片免疫荧光：小球6只，小球内IgG++，IgA++，IgM+，C3+++，C1q++，C4±，Fib颗粒状沉积于毛细血管袢及系膜区，Ⅳ胶原检测：a2和a5分布无异常。符合狼疮性肾炎（Ⅳ型），活动性指数11/24，慢性指数2/12。肾脏穿刺电镜检查考虑免疫复合物介导的系膜增生性肾小球肾炎。

图2 肾穿病理结果（苏木精-伊红染色，×200）系膜细胞及内皮细胞增生（红色箭头所示），毛细血管腔狭窄，基底膜无明显增厚，细胞性新月体形成，小球与小囊轻度粘连，小管细胞轻度空泡变性，灶性轻度萎缩（蓝色箭头所示），间质水肿，无明显纤维化，散在及灶性淋巴单核细胞浸润。

4 临床经过

给予羟氯喹口服及甲泼尼龙琥珀酸钠和环磷酰胺静脉滴注治疗，关节肿痛、活动障碍好转。随后改为醋酸泼尼松片口服，逐渐减量至停止。定期环磷酰胺冲击治疗，患儿关节症状好转，仍有蛋白尿及血尿，继续定期予环磷酰胺，同时加用贝利优单克隆抗体泵注治疗，并继续给予降压、抗凝等对症支持治疗。患儿目前给予2次贝利优单克隆抗体治疗，仍有血尿及蛋白尿，血压正常，无关节痛及四肢活动障碍等。

5 诊断及诊断依据

诊断：SLE；狼疮性肾炎（Ⅳ型）；复发性急性胰腺炎。SLE诊断依据：根据2019年欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会SLE分类标准［8］：患儿符合入围标准，抗核抗体升高，相加标准中患儿符合发热（2分），关节受累（6分），24 h尿蛋白大于0.5 g，肾活检示Ⅳ型狼疮性肾炎（10分），低C3和C4（4分），SLE特异性抗体抗双链DNA抗体阳性（6分），总得分大于10分，符合SLE分类标准。狼疮性肾炎病理分型根据2003年国际肾脏病学会/肾脏病理学会的分类标准［9］符合狼疮性肾炎Ⅳ型。复发性急性胰腺炎诊断依据：患儿反复胰腺炎发作大于2次，发作间期大于3个月，无慢性胰腺炎依据。

6 讨论

SLE是一种多系统受累的自身免疫性疾病，主要累及皮肤黏膜、骨骼肌肉、肾脏及血液系统，还可以累及肺、心脏、中枢神经及消化等多个器官和系统。儿童时期发病的SLE是指18岁以下起病的SLE，平均出现症状的年龄为11~12岁。与成人时期发病的SLE相比，儿童SLE临床症状更严重，狼疮性肾炎、血液系统异常、光敏感、神经精神症状、皮肤黏膜症状的发生率更高［10］。

儿童SLE患者中消化道症状以非特异性表现为主，常见的表现为腹痛和纳差，其他少见的表现有胰腺炎、肠道血管炎等。SLE累及胰腺并出现胰腺炎症又称为SLE相关性胰腺炎，是指排除其他病因，同时符合2019年欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会SLE分类标准［8］，与SLE发病密切相关的胰腺组织的炎症反应。SLE相关性胰腺炎在成人及儿童中均少见，成人SLE合并胰腺炎的发病率在0.67%~0.92%［11-12］。儿童SLE合并胰腺炎的发病率不详，Limwattana等［13］报道儿童SLE患者中发生率为1.1%。一项多中心的研究发现，852例儿童SLE患者中共22例合并胰腺炎，其中20例为急性胰腺炎，仅2例为复发性急性胰腺炎，每例各发生2次胰腺炎［14］。

SLE相关性胰腺炎发病机制不完全明确，以急性胰腺炎为主，少数为复发性急性胰腺炎。胰腺炎多发生于SLE疾病活动期，且有明显的多脏器受累表现。SLE相关性胰腺炎与SLE伴发机械性或中毒-代谢因素相关胰腺炎患者比较，前者SLE疾病活动度评分明显较升高，提示SLE疾病活动与胰腺炎发生有关［15］。此外，SLE患者本身可合并代谢紊乱，如高脂血症，高脂血症又与胰腺炎发病密切相关。因此SLE相关性胰腺炎发生的机制可能是多因素的，包括血管炎、间质水肿、免疫复合物沉积导致的血管阻塞、药物中毒、代谢紊乱等，胰腺组织病理主要为免疫损伤，在早期可能为血管炎［16-17］。

本例患儿在SLE典型症状出现前，复发性急性胰腺炎反复发作5次，通过相关检查，并未发现复发性胰腺炎的确切病因。但发现一些病因相关的线索，血清三酰甘油明显升高，抗核抗体阳性，进一步完善检查后，未发现引起高脂血症的其他因素。在胰腺炎症状好转后，三酰甘油水平下降，从而考虑高脂血症并非导致胰腺炎的直接发病原因。抗核抗体阳性，根据SLE分类标准，不符合SLE诊断标准，当时亦无其他自身免疫性疾病依据，因此对患儿复发性胰腺炎的病因仍不能做出推断。根据文献报告，SLE相关性胰腺炎大部分发生在SLE的早期，SLE诊断的前2年，也可以作为SLE的首发症状出现［18］。本例患儿胰腺炎反复发作时已有抗核抗体滴度显著升高，在排除其他病因后，结合最后出现的典型SLE表现，需考虑复发性急性胰腺炎与SLE早期的代谢紊乱、血管炎有关。但仍存在疑点，SLE相关性胰腺炎与SLE疾病活动密切相关，该患儿胰腺炎发作时，不存在SLE活动相关表现，表2为患儿在我院历次住院期间出现的脏器累及情况，胰腺炎发作期间无其他系统累及，可能在该例患儿中胰腺炎的发生机制不是以免疫损伤为主，而是与血管炎或代谢紊乱相关，但目前无病理依据支持，有待于日后进一步的研究。

表2 患儿4次在我院住院期间累及脏器情况

本病例虽然不能完全支持复发性急性胰腺炎为SLE相关性胰腺炎，但从临床经过、实验室检查推测与SLE的关系密切。本例的诊治主要给我们以下启示：（1）SLE疾病活动为复发性胰腺炎的少见病因，大部分发生在SLE诊断前，部分SLE病例可以表现为以急性胰腺炎为首发表现，甚至在SLE典型症状出现前发生。（2）SLE相关性胰腺炎的临床表现无特异性，与其他原因导致的胰腺炎相似，主要为上腹痛、呕吐等，虽然该疾病发生率低，仍需要警惕，必要时需要完善相关检查，以免延误诊断。（3）儿童SLE进展快，容易出现多脏器累及，如自身抗体抗核抗体升高，需密切随访，避免延误SLE的诊断，对治疗及预后造成影响。