嗜毛囊性蕈样肉芽肿的最新分类与治疗进展

冯曦微 李 凡 王 琳

四川大学华西医院皮肤科，成都，610041

嗜毛囊性蕈样肉芽肿(folliculotropic mycosis fungoides，FMF)属皮肤T细胞淋巴瘤，于2005年连同Paget样网状细胞增生症、肉芽肿性皮肤松弛症一起被世界卫生组织-欧洲癌症研究和治疗组织(World Health Organization/European Organization of Research and Treatment of Cancer，WHO/EORTC)归为变异型蕈样肉芽肿(mycosis fungoides，MF)[1]。FMF临床表现多样，除红斑、斑块、肿块等经典MF的皮损外，毛囊性丘疹、痤疮样皮损(痤疮、囊肿)常见，临床易误诊。近年来多项研究表明[2-4]，FMF中有一类患者预后良好，其临床表现以斑片、毛囊性丘疹、痤疮样皮损为主，临床过程惰性；另一类以结节、肿块为主要表现或伴皮肤外器官受累的患者，其临床过程呈侵袭性，预后相对较差。基于这一发现，FMF不宜全部选择激进的治疗方式，而应同经典型MF一样，根据疾病具体分期来选择适宜的治疗方法。本文就FMF的临床表现、组织病理学特点等作一综述，并重点总结了FMF分类分期、预后因素及治疗方式选择的研究进展。

1 流行病学

FMF是最常见的MF变异型，约占MF患者总人数的10%，且这一比例逐年增长，近5年新增FMF患者数约占MF总人数的20%，这一变化可能与逐渐细化的诊断标准有关[5]。FMF好发于中老年人，平均诊断年龄为55～59岁，略高于MF，男女发病率约为1.5～3∶1[4,6]。无明显地域及人种差异。有研究指出非洲、拉丁美洲的晚期患者占比多，这也许与当地经济和人群健康观念等有关[6]。

2 临床表现

FMF的临床表现多样，易误诊。Christina等[7]总结了多篇关于FMF的临床研究，发现约73%的FMF患者皮损累及躯干和四肢，而头颈部受累者约68%，其特点同MF患者，即FMF患者仍以躯干、四肢受累为主，但头颈部较MF更易受累。Hodak等[8]还指出受累部位与疾病发展有关，早期FMF患者主要以躯干和四肢受累为主，而晚期FMF患者头颈部几乎均有受累。

毛囊性皮疹是FMF患者的特征性临床表现之一，表现为毛囊性丘疹、痤疮样皮损(包括粉刺、囊肿等)，常误诊为痤疮、毛囊炎、黑头粉刺痣等。大约21%～81%的FMF患者伴瘢痕性脱发[9，10]。除头部外，其他部位毛发也可受累，如眉毛、阴毛、腋毛等，其中眉毛浸润性斑块伴毛发脱失具有一定特征性，可作为诊断线索[2]。瘙痒是大部分FMF患者的主要症状，且较经典型MF患者发作更频繁、程度更剧烈。反复搔抓导致原发皮疹不典型、出现湿疹样皮炎，也容易导致误诊。有部分学者认为瘙痒的严重程度与FMF的预后相关，FMF进展期患者的瘙痒程度更严重[8，11]。

3 病理特征

Gerami和Guitart分析了34例FMF患者的53张组织切片，归纳出5种FMF不同的组织形态学特征，分别是：毛囊完整伴淋巴细胞亲毛囊、毛囊上皮基底样增生、毛囊破坏伴其周围肉芽肿形成、嗜酸性毛囊炎、表皮样囊肿伴周围淋巴细胞浸润[12]。以上5种组织学表现均伴有不同程度的淋巴细胞亲毛囊现象。在分析了84张FMF患者的组织切片后，Demirkesen等[13]得出了相似的结果，以上病理改变并非FMF所特有，但对该病的诊断具有重要提示作用。其他一些非特异性改变包括角化过度、角化不全、海绵水肿、毛囊上皮或表皮处明显的界面皮炎、非毛囊上皮的亲表皮现象等[7，14]。

几乎所有的FMF患者组织病理活检均有毛囊及毛囊周围小-中等或大的异型淋巴细胞呈结节状、片状或弥漫浸润。胞核扭曲或呈脑回状，染色质深。可见异型淋巴细胞移入毛囊上皮，部分聚集形成Pautrier微脓肿[15，16]。但淋巴样细胞亲表皮现象往往少见甚至缺如。毛囊可有不同程度的破坏，受累毛囊及其周围多伴有黏液沉积，有些局限于毛囊及毛囊周围，有些弥漫沉积。除毛囊外，皮脂腺、汗腺等附属器及血管周围也可有不同程度淋巴样细胞浸润[7]。

瘤细胞免疫组化标记常显示CD2+、CD3+、CD4+、CD8-，具有不同程度T细胞抗原(如CD5、CD7)丢失，CD4/CD8比值有明显变化，常大于4∶1[2，13]。这种差异不仅是由肿瘤性T淋巴细胞引起的，还反映了毛囊内朗格汉斯细胞数量的增加(朗格汉斯细胞也表达CD4)[17]。有时瘤细胞表型可出现CD8+CD4-或CD8-CD4-，该表达差异并不影响疾病预后[18]。晚期患者肿瘤细胞常表达CD30，提示大细胞转化，预后不良[8]。晚期患者TCRγ基因重排常有单克隆峰。

4 疾病分期与预后

2007年，国际皮肤淋巴瘤协会(International Society for Cutaneous Lymphomas, ISCL)和欧洲癌症研究和治疗组织(European Organization of Research and Treatment of Cancer, EORTC)皮肤淋巴瘤亚组提出了一种基于肿瘤-淋巴结-转移-血液(TNMB)分期而改进的针对MF患者的临床分期体系(表1)[19]。过去认为FMF患者预后差，应视作肿瘤期MF治疗，但近年来许多研究发现，FMF患者中至少有两类临床病理特征及预后不同的亚群。其中以斑片、毛囊性丘疹、痤疮样皮损为主要表现者预后良好，属于早期病变(IA-IIA期)；以结节、肿瘤样皮损为主要表现或出现皮肤以外器官受累的病例，常属于晚期(IIB-IV期)；而斑块型皮损患者的预后具有异质性[2]，需根据组织学特征来进一步划分为早期斑块期和晚期斑块期FMF[8,11]。研究发现，组织学表现为毛囊内及毛囊周围少量肿瘤细胞浸润、肿瘤细胞偏小的患者(早期斑块期FMF)的临床病程和生存率类似于IA-IIA期患者，而在组织学上表现为肿瘤细胞密集成片浸润，且其中包含许多中等至较大的肿瘤细胞的患者(晚期斑块期FMF)，其病程与IIB-IV期患者相似。TNMB分期与经典型MF的生存率和疾病进展密切相关，然而，对于FMF患者，这一强调受累面积的分期系统似乎无法准确估计FMF的预后。如对于皮损面积小于10%体表面积但表现为肿块、结节或肥厚性斑块的FMF患者而言，其预后容易被低估。但是，TNMB分类系统还同时权衡了皮肤外其他系统受累对患者生存率的影响，故Charli-Joseph等[14]主张评估FMF患者预后时，上述新的分类方法仅代替TNMB分类中“T”，即对皮肤原发肿瘤的评估部分。

表1 蕈样真菌病(MF)的 TNMB分类[19]。

除疾病分期外，其他提示FMF预后的因素包括：①年龄大于60～65岁：高龄与所有MF患者的低存活率、高进展率有关，这一预后因素同样适用于FMF患者[2]。②发生大细胞转化：一项203例诊断为FMF患者的队列研究中，有33例患者出现大细胞转化，其5年和10年生存率分别为40%和20%，远低于平均水平[2]。在对114例FMF患者进行临床病例研究及长期随访后，Wieser等[6]得出了相同的结论，即发生大细胞转化是FMF的预后不良因素。③瘙痒：目前瘙痒严重程度是否能提示预后尚存在争议，Hodak[8]和Kalay等[9]均认为严重的瘙痒预示疾病进展，但Van Santen等[2]并未得出上述结论。④继发感染：细菌毒素作为超级抗原可能刺激恶性T淋巴细胞增殖导致淋巴瘤患者疾病恶化，Van Santen等[2]发现在原发肿瘤皮损的基础上出现继发感染的患者其5年生存率仅20%，且与感染灶范围无关。目前有研究发现疾病不良预后与血液中乳酸脱氢酶含量、肿瘤微环境(嗜酸粒细胞、B细胞、巨噬细胞等的数量)等有一定相关性[9,11,20]，但相关报道较少，且结论尚未统一，有待进一步研究。

5 治疗

FMF患者的治疗方式与经典型MF类似，推荐分阶段疗法，在长期控制疾病的同时尽可能减少副作用。早期患者常选择皮肤靶向治疗(skin directed therapy, SDT)，例如外用糖皮质激素和光疗等。免疫调节疗法(干扰素、维甲酸类)与 SDT 常联合用于局限于皮肤的中晚期患者或SDT 单独治疗困难的患者，而化疗仅适用于淋巴结和/或内脏受累的患者或进展迅速且对SDT和免疫调节疗法治疗抵抗的患者[21]。

5.1 皮肤靶向治疗

5.1.1 糖皮质激素 局部外用糖皮质激素有助于早期皮损的消退，也常用于浸润性斑块、结节的辅助治疗。

5.1.2 氮芥类 氮芥是第一种用于治疗MF的外用细胞毒性药物，局部使用氮芥类药物作为初始治疗和早期病变的维持治疗，其反应率高达80%。

5.1.3 外用烷化剂 卡莫司汀是一种新型外用烷化剂，其渗透性强，对难治性FMF患者的治疗有明显优势[22]。骨髓抑制是该药最常出现的副作用，故用药面积应<10%，治疗时间应限制在 4 个月内。

5.1.4 光疗 补骨脂素加紫外线A(PUVA)和窄谱中波紫外线(NBUVB)是最广泛运用于MF患者的基础治疗[23，24]。由于UVA比UVB更深入真皮，通常首选PUVA治疗斑块期MF(T1b-T2b)和FMF患者，而NBUVB是T1a-T2a期患者的优选治疗。

5.1.5 电子束照射 直线加速的电子穿透皮肤到达目标深度从而发挥治疗作用，避免了对包括骨髓在内的内脏器官的损伤。该方法常用于晚期MF浸润性斑块、肿块的治疗[25]。对于罕见的出现孤立性皮损的FMF患者，局部放疗(Local radiotherapy LRT)是首选治疗方式。全皮肤电子束照射(Total skin electron beam irradiation TSEBI)主要用于具有广泛浸润性或肿瘤性皮肤病变的(F)MF 患者。在一项对24例难治性FMF 患者的研究中，TSEBI使其中42%的患者获得完全缓解[6]。TSEBI的毒性累积效应限制了其重复使用次数，目前尚不清楚低剂量 TSEBI 对不同阶段 FMF 的有效性和持久性。

5.2 系统治疗

5.2.1 维A酸类 贝沙罗汀是目前唯一被WHO批准用于治疗MF的维A酸，因其可高度选择性与维甲酸受体X(RXRs)相结合从而影响基因表达[26]。RXRs在毛囊皮脂腺中高表达，Laggis等[27]对36例FMF患者进行回顾性研究分析证明了贝沙罗汀对FMF患者疗效确切。

5.2.2 干扰素 作为抑制肿瘤细胞增殖的免疫调节剂，干扰素是MF最常用治疗方式之一，其中以α-干扰素(interferon alfa, INFα)使用最广泛[21]。

5.2.3 化疗 CHOP方案是目前非霍奇金淋巴瘤的标准治疗方案，对于晚期MF患者缓解率可达70%～80%。但是多药联合化疗导致的严重感染及骨髓抑制，大大限制了CHOP方案的使用。研究表明在多药化疗之前，应首选单药化疗，如脂质体阿霉素和吉西他滨[28]。

5.2.4 靶向治疗 维布妥昔单抗是一种抗CD30单克隆抗体，目前已有II期和III期临床试验研究了其在皮肤淋巴瘤患者中的安全性和有效性[29]。对于有广泛CD30表达的患者其应答率高，周围神经病变是主要副作用。CD30的表达在晚期FMF中常见，因此该药可作为一种治疗选择[4]。其他用于治疗晚期皮肤淋巴瘤的靶向药物包括：地尼白介素、阿伦珠单抗、莫加利珠单抗等[28,30]，但目前尚无针对FMF患者靶向治疗的系统研究。

5.2.5 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(Histone deacetylases inhibitors, HADCi) 伏立诺他、罗米地辛、贝利司他是目前被FDA批准但尚未被欧洲药品管理局批准用于治疗复发难治性晚期MF的三种HADCi。在最近的一项研究中，3例早期FMF患者和7例晚期FMF患者，罗米地辛的完全缓解率为60%，但是中位缓解持续时间较短，仅3.6个月[31]。

总之，PUVA联合维甲酸或IFNα是最常用的治疗方法，多项研究建议PUVA联合维甲酸或IFNα应作为早期FMF的首选治疗方法[25]。虽然PUVA与维甲酸或IFNα联合治疗的有效性和安全性已得到充分证实，但尚不明确哪种方案获益最大。最近的研究定义了具有良好预后的FMF亚组，这意味着类似于早期和晚期经典MF，FMF需要依据分期采用不同的治疗方法[2,8,14]。早期 FMF 患者可以从皮肤靶向治疗中获益，例如局部类固醇、氮芥或PUVA。对于晚期FMF患者，常需要联合系统治疗甚至化疗[4,6]。

6 总结

随着MF诊断标准的细化、诊疗水平的提高，FMF患者数量逐年上升。其临床表现多样，呈谱系改变，易误诊。确诊需要结合临床表现、组织病理学改变以及免疫组化标记、基因重排等结果综合判断。目前不少临床研究已证明FMF是一组异质性疾病，从临床过程看，可以大致分为早期/惰性FMF和晚期/侵袭性FMF。对临床医生而言，识别不同类型 FMF有助于指导治疗方案的选择，分阶段治疗方式的选择可以使患者最大获益。但不同阶段患者的最佳治疗方案尚无定论，目前有待进一步研究。