大疱性类天疱疮预后相关因素分析

陈显侠 武玉娟 牛桃香 余炳前 骆志成

兰州大学第二医院皮肤科，甘肃兰州,730030

大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid, BP)是最常见的表皮下自身免疫性大疱性疾病，好发于60～80岁的老年人。本病作为一种慢性复发性重症性皮肤病，常因伴随多种合并症和长期使用糖皮质激素引起的并发症和多脏器功能衰竭而死亡[1]，Kridin[2]的meta分析显示BP患者1年病死率为23.5%。由于BP的病死率较高，研究预后相关因素对指导临床工作至关重要，本研究通过回顾性分析101例BP患者，探讨BP患者1年病死率及预后相关因素，以期为临床治疗及改善预后提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析兰州大学第二医院皮肤科住院部2016年1月1日至2019年9月30日诊断的BP患者。纳入标准：参考2016年《大疱性类天疱疮诊断和治疗的专家建议》[3]的诊断要点，即临床表现为紧张性水疱，尼氏征阴性；皮肤组织病理表现为表皮下水疱；直接免疫荧光表现为基底膜带IgG、IgM、C3线状沉积；间接免疫荧光表现为血清中抗基底膜带抗体阳性；酶联免疫吸附测定或免疫印迹法表现为血清中抗BP180抗体阳性。排除标准：诊断有异议或不确定者；合并恶性肿瘤的BP患者。共查询到108例，根据纳入及排除标准，共101例患者被确定为研究对象。

1.2 研究方法 提取101例BP患者的病例资料，包括姓名、性别、年龄、黏膜受累、Karnofsky功能状态(Karnofsky performance status, KPS)评分、嗜酸粒细胞计数、血清白蛋白水平、C反应蛋白、红细胞沉降率、继发皮肤局部感染、合并系统性疾病(神经系统疾病、高血压、心脏病、糖尿病、肾脏病)、住院时间、生存时间。

1.3 预后因素的评估标准 KPS评分评估健康状况[4]，总分为0～100分，KPS评分≤40分表示生活自理能力丧失，长期轮椅或卧床状态。继发皮肤局部感染的确定：皮损分泌物细菌和(或)真菌培养结果阳性。合并系统性疾病的确定：基于患者的病历记录，其中神经系统疾病包含痴呆、脑卒中(包括脑梗死、脑出血)、帕金森病、癫痫、多发性硬化症等；心脏病包含心律失常、冠状动脉粥样硬化心脏病、心力衰竭等；肾脏病包含肾病综合征、肾小球肾炎、肾盂肾炎、肾衰竭等。

1.4 统计学方法 统计分析应用SPSS 25.0软件。计量资料采用例数及百分率表示，计数资料采用(均数±标准差)表示。Kaplan-Meier生存曲线法用来估算BP患者1年病死率，单因素分析采用对数秩检验(Log-rank检验)，首先筛选出有统计学意义的因素，再采用Cox比例风险模型进行多因素分析，探讨影响BP患者病死率的相关因素。以HR及其95%CI为效应量，P<0.05被认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病死率 101例BP患者在诊断后的第一年内，截止随访日期，9例(8.91%)失访，77例(76.24%)完全愈合或继续治疗中，死亡15例(14.85%)，1年病死率为16.30%，生存曲线见图1。

图1 BP患者1年病死率的生存曲线图

2.2 BP死亡影响因素的单因素及多因素分析 将年龄、性别、黏膜受累、KPS评分、嗜酸粒细胞计数、血清白蛋白水平、C反应蛋白、红细胞沉降率、继发皮肤局部感染、合并脑卒中、高血压、心脏病、糖尿病等13个因素进行单因素分析，有统计学意义的因素有高龄(年龄≥80岁)、KPS评分≤40分、合并脑卒中、合并心脏病(表1)。将此4个因素引入COX比例风险模型进行多因素分析，显示高龄(年龄≥80岁)、KPS评分≤40分、合并脑卒中对BP患者病死率增高有统计学意义(表1)。

表1 影响BP患者1年病死率的单因素和多因素分析结果 例

3 讨论

本研究显示，BP患者1年病死率为16.30%，这与之前我国报道的12.9%相差不大[5]。与亚洲地区的新加坡[6]及韩国[7]报道的27%、19%相比，我国的病死率稍低，而欧洲地区报道的1年病死率稍高，约为13%～41%[8,9]。各地区所报道的病死率不同，地域差距是否影响病死率，有待进一步探讨。

目前在分析高龄对BP预后影响的研究中，大多数研究将中位年龄或平均年龄作为高龄的临界值，整个研究的高龄临界值范围为67～85岁[5-18]，但以80岁居多，本研究将80岁定为高龄的临界值，发现80岁以上的患者病死率明显升高，这与大多数研究结果一致[8,11]，可能由于老年患者免疫力低下、身体机能差，常合并各种系统性疾病，其预后较差。既往研究结果显示，低KPS评分影响BP患者病死率[6,19]，本研究证实KPS评分≤40分增加了BP患者的病死率，可能由于患者长期卧床，易诱发坠积性肺炎、泌尿系感染、静脉血栓等，增加了死亡风险。本研究还发现合并脑卒中是影响BP患者病死率的重要因素，这一观点也被Liu等[20]的meta分析证实，其发现合并脑卒中的患者，病死率增加了近两倍。BP与神经系统疾病(neurologic diseases, ND)之间存在密切联系，特别是痴呆、中风、帕金森病、癫痫等，其机制推测为BP180抗原和BP230抗原在皮肤和中枢神经系统均有表达，ND患者由于多次微创伤、微血管病变或局部炎症导致血脑屏障严重受损，引起抗原暴露，从而触发交叉免疫反应，导致BP的发生[21,22]。由于ND本身会导致死亡，且ND会导致BP患者自主功能障碍而进一步增加病死率，故ND的存在常提示预后不良。

尽管Li等[5]通过多因素分析发现男性患者的病死率是女性患者的两倍，但本研究认为性别不影响BP患者预后，这和大多数研究结果一致[14,15]。黏膜受累被认为与疾病严重程度有关[23]，故BP患者若出现黏膜损害，代表了疾病较严重，其预后可能较差，但本研究显示，黏膜损害不影响BP患者的病死率，推测临床中对于有黏膜损害的BP患者，会给予更积极的治疗方案快速控制病情，从而降低了患者的病死率。嗜酸粒细胞不仅在BP的发病机制中发挥重要作用，且与BP的活动度、严重程度及瘙痒程度呈明显相关性[24,25]，故嗜酸粒细胞的升高可能反映了疾病的活动性及严重性，其预后可能较差，但本研究显示嗜酸粒细胞对BP患者的病死率无影响，考虑到嗜酸粒细胞与变态反应性疾病、寄生虫感染、某些血液病等有关，且易受糖皮质激素影响，故嗜酸粒细胞对BP患者预后的评估易导致偏差。BP患者常因皮肤破溃而继发皮肤局部感染，感染会影响皮损愈合，严重时发生菌血症、脓毒血症而导致死亡，故BP患者若继发局部感染可能会增加病死率，但本研究未发现这一结论，可能与临床早期合理运用抗生素，及时控制感染有关。同时反映炎症的指标C反应蛋白、红细胞沉降率也被发现与BP患者预后无关，推测C反应蛋白、红细胞沉降率为非特异性炎症指标，易受多种因素影响。此外，BP患者皮肤破溃后易致体液丢失而出现低蛋白血症，Li等[5]认为低蛋白血症是疾病严重程度的标识，其存在可增加BP患者的病死率，但本研究未发现这一论点，考虑低蛋白血症与患者的营养状态、基础疾病等有关，其对患者预后的评估易受到影响。合并某些系统性疾病，如心脏病[7]、高血压[12]、糖尿病[13]被认为是BP预后不良因素，但本研究均未发现这些结论，可能与我科BP患者合并的系统性疾病较轻有关，同时也不能排除本研究统计量较少引起误差的可能。

综上所述，BP患者1年病死率为16.30%，影响病死率的预后不良因素为高龄(年龄≥80岁)、KPS评分≤40分、合并脑卒中。但由于我院无法检测BP180抗体，无法评估BP180抗体对BP患者病死率的影响，且我们的研究是回顾性的，可能存在选择偏倚，无法将疾病严重程度、治疗方案等因素进行分析，从而影响研究结果的全面性，故未来仍需大样本前瞻性研究进一步探讨影响BP患者病死率的预后相关因素。