PD-1抑制剂与化学疗法联合应用治疗HER2阴性晚期胃癌临床观察

唐琳，高娄露，武强，王丽丽

1 山东省肿瘤防治研究院（山东省肿瘤医院），济南 250000；2 山东第一医科大学（山东省医学科学院）研究生部

胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，早期症状与消化道溃疡相似，易延误就医，一经诊断多为中晚期，即使经过传统手术切除、化疗和放疗，患者5 年生存率仍低于20%［1-3］。化疗是晚期胃癌治疗的基石，用药方案依照中国临床肿瘤学会（CSCO）指南［4］。CSCO 指南推荐，人类表皮生长因子受体2（Her2）阴性晚期胃癌患者的一线治疗采用以氟尿嘧啶类药物为基础，联合铂类和紫杉类组成两药或三药化疗方案［5-14］，二线治疗采用单药紫杉醇、伊立替康、多西他赛或联合用药紫杉醇化疗方案，三线治疗采用阿帕替尼、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗或参照二线治疗方案合理选择新的化疗方案［4］。然而，化疗作为晚期胃癌治疗的主要手段，仅仅使患者中位总生存期（mOS）延长6.70 个月［15］，故寻找更强效的药物和更合理的用药方案成为延长患者生存期更好的选择。近年来，多种免疫检查点抑制剂相继问世，其中程序性细胞死亡分子-1（PD-1）抑制剂成为了临床科研工作的研究热点。PD-1 抑制剂主要通过与T 细胞表面的PD-1 受体结合，阻断肿瘤细胞对T 细胞的免疫抑制作用，并重新激活T 细胞杀伤肿瘤细胞的功能，从而达到抗肿瘤的效果［16］。有研究［17］表明，免疫联合化疗在非小细胞肺癌中疗效卓越，但免疫联合化疗是否能在HER2 阴性晚期胃癌治疗中取得良好的效果值得进一步探索。本研究选取107 例一线治疗失败的HER2 阴性晚期胃癌患者，其中57 例采用PD-1 抑制剂联合化疗治疗，50 例单纯采用化疗治疗，比较两组临床疗效及不良反应发生情况。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取山东省肿瘤医院收治的HER2 阴性晚期胃癌患者107 例，男84 例，女23例；年龄18～80 岁；KPS 评分70～100 分；病理类型为腺癌、鳞癌、印戒细胞癌。纳入标准：采用PD-1 抑制剂联合化疗或单纯化疗作为一线化疗失败患者的治疗方案；年龄＞18 岁，功能状态（KPS）评分均＞70 分，用药前患者的骨髓状态、肝、肾功能、心、肺功能对预后几乎无影响。排除标准：未经PD-1 抑制剂联合化疗或单纯化疗治疗的患者；KPS 评分均＜70 分。所有患者均经病理确诊，且均未接受曲妥珠单抗或其他抗HER2 药物治疗。107例患者根据不同的治疗方案分为观察组（57 例）和对照组（50 例）。观察组有8 例患者为微卫星稳定状态，其中3 例患者为高度微卫星不稳定状态；联合阳性分数（CPS）评分＜1 分1 例。对照组有8 例患者为微卫星稳定状态，其中有1 例患者为高度1微卫星不稳定状态；CPS 1 分4 例、＜1 分1 例；两组其余患者拒绝行基因检测，故微卫星状态和CPS评分未知。两组一般资料无统计学差异，具有可比性。

1.2 PD-1 抑制剂联合化疗治疗方法 观察组采用PD-1 抑制剂联合化疗治疗，对照组单纯采用化疗治疗。PD-1 抑制剂：卡瑞利珠单抗200 mg/信迪利单抗200 mg/纳武利尤单抗200 mg/帕博利珠单抗200 mg/替雷利珠单抗200 mg/特瑞普利单抗200 mg 静脉滴注，第1 天，每21 d 为1 个周期，直至病情进展或患者终止用药。化疗：铂类/紫杉类/伊立替康+ 氟尿嘧啶类/雷替曲塞、紫杉醇类，卡培他滨和替吉奥采用口服方式给药，其余化疗药物给药方式均为静脉滴注。治疗时间为1.5～6.0个月，治疗周期至少为2～4 个周期，具体治疗周期依照多学科会诊或患者身体状况调整化疗剂量，化疗期间辅以质子泵抑制剂抑酸、水化、保肝、止吐等治疗。

1.3 疗效及不良反应评价方法 近期疗效：采用常见实体瘤疗效评价标准1.1 版评估患者近期疗效，包括完全缓解（CR），即目标病灶目标病灶完全消失；部分缓解（PR），即目标病灶缩小≥30%；疾病进展（PD），即目标病灶增大≥20%；疾病稳定（SD），即目标病灶介于PR和PD之间。比较两组患者客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），ORR=（CR +PR）/总例数×100%，DCR=（CR+PR+SD）/总例数×100%。远期疗效：无进展生存期（PFS）为首次治疗至出现肿瘤进展或患者死亡或末次随访时间，总生存期（OS）为首次治疗至患者死亡或末次随访时间，记录中位无进展生存期（mPFS）和mOS。不良反应：采用常见不良事件评价标准第五版评价患者的急性毒副反应，主要急性毒副反应包括高血压、心肌炎、甲状腺功能减退、血小板减少、白细胞减少、中性粒细胞减少、谷丙转氨酶升高、谷草转氨酶升高、反应性毛细血管增生症、胃肠道反应、腹泻、体质量变化等。

1.4 统计学方法 采用SPSS25.0 统计软件。计数资料比较采用Log-rank 检验或χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较 ①近期疗效：观察组CR 0例、PR 16 例、SD 18 例、PD 23 例、ORR 28.1%（16/57）、DCR 59.6%（34/57），对照组分别为CR 0 例、PR 2例、SD 15 例、PD 33 例、ORR 4.0%（2/50）、DCR 34.0%（17/50），两组ORR、DCR 比较，P均＜0.05。②远期疗效：观察组及对照组mOS 分别为7.20、3.67 个月，mPFS 分别为6.32、2.26 个月，两组mPFS比较，P＜0.05。

2.2 两组不良反应比较 观察组发生1 级不良反应事件继发性高血压5 例、反应性毛细血管增生症（RCCEP）5 例、乏力4 例、胃肠道反应4 例、血小板减少3 例、白细胞减少3 例、中性粒细胞减少3例、体质量减轻3 例、甲状腺功能减退2 例、食欲减退2 例、谷草转氨酶升高2 例、谷丙转氨酶升高2例、免疫相关性肺炎1 例，对照组发生1 级不良反应事件血小板减少4 例、继发性高血压3 例、乏力3 例、胃肠道反应3 例、体质量减轻3 例、食欲减退2 例、谷草转氨酶升高2 例、白细胞减少2 例、中性粒细胞减少2 例、谷丙转氨酶升高1 例，两组比较，P均＞0.05。观察组发生2 级不良反应事件胃肠道反应4 例、白细胞减少4 例、谷草转氨酶升高3 例、中性粒细胞减少3 例、谷丙转氨酶升高2 例、血小板减少2 例、体质量减轻1 例，对照组发生2 级不良反应事件中性粒细胞减少4 例、白细胞减少3例、谷草转氨酶升高2 例、谷丙转氨酶升高2 例、血小板减少2 例、体质量减轻2 例、胃肠道反应1 例，两组比较，P均＞0.05。观察组发生3～4 级不良反应事件胃肠道反应15 例、中性粒细胞减少8 例、白细胞减少5 例、体质量减轻1 例，对照组发生3～4级不良反应事件胃肠道反应4 例、体质量减轻3例、白细胞减少2 例、中性粒细胞减少2 例，两组胃肠道反应比较，P＜0.05。

3 讨论

胃癌是全球内具有高发病率和高病死率的消化道恶性肿瘤，既往胃癌的治疗以化疗为主。随着医疗技术的快速发展，基因检测技术占有越来越重要的地位，HER2 是胃癌重要的生物标记物和肿瘤发生的关键驱动力［18-19］。曲妥珠单抗是HER2 阳性晚期胃癌的首选靶向治疗药物，而HER2 阴性晚期胃癌缺乏相应的靶向治疗药物，故其一线治疗方式仍以化疗药物为主，常采用以氟尿嘧啶类药物为基础，联合铂类和/紫杉类组成两药或三药化疗方案治疗［4-13］，由于化疗方案未能为晚期胃癌患者带来良好的生存获益，且部分患者不能耐受化疗引起的不良反应，晚期胃癌的治疗由传统化疗模式正在向免疫联合治疗模式转变。

目前，研究最多的免疫检查点抑制剂是PD-1 抑制剂。PD-1 是一种跨膜蛋白，在活化的T 细胞、B 细胞、单核细胞等免疫细胞表面表达［20］，肿瘤细胞所表达的程序性死亡分子—配体-1 可 介导PD-1 阳性T 细 胞的 失活 和 耗竭［21］。PD-1 抑制剂通过与T 细胞表面的PD-1 受体结合，阻断肿瘤细胞的免疫逃逸［22-25］，并通过重新激活T 细胞的杀伤肿瘤细胞的功能，而起到抗肿瘤效果［16］。PD-1 抑制剂已被证实其具有增强抗肿瘤免疫应答的作用，同时也能够促进免疫介导的肿瘤细胞消除［26］，为多种恶性肿瘤患者带来显著生存获益［27］。免疫联合化疗可通过一系列机制协同增强抗肿瘤效果，即化疗可以破坏免疫抑制性细胞的活性，如调节性T 细胞、髓样抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞，还可以通过诱导肿瘤细胞凋亡，MHC 1 类分子表达的上调，树突状细胞成熟，诱导肿瘤细胞发生免疫原性的细胞死亡，来促进免疫应答［28-29］。本研究显示，在晚期胃癌一线化疗失败后，PD-1 抑制剂联合化疗可提高晚期胃癌患者的ORR 和DCR，并能显著延长无进展生存期；在不良反应方面，观察组发生≥3 级不良反应事件胃肠道反应发生率高于对照组，而其他的不良反应如高血压、甲状腺功能减退、食欲减退、乏力、谷草转移酶升高、谷丙转氨酶升高、血小板减少、免疫相关性肺炎、RCCEP、体质量减轻、中性粒细胞减少、白细胞减少两组比较无统计学差异，表明PD-1 抑制剂联合化疗治疗晚期胃癌的安全性可控。

总之，PD-1 抑制剂联合化疗治疗HER2 阴性晚期胃癌患者效果良好，相对于单纯化疗，可显著提高患者的ORR 和DCR，并显著延长患者的无进展生存期，不良反应安全可控。