慢性阻塞性肺疾病合并肺结核的研究进展

周伊南 朱惠莉

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD；简称“慢阻肺”)已成为继心脏病和脑卒中后全球人类死亡的第三大原因[1]。我国40岁以上人群慢阻肺患病率已达13.7%，是我国第三大慢性疾病[2-3]。同样，肺结核(pulmonary tuberculosis，PTB)也是一种严重危害人类健康的常见病，严重影响患者的生命质量，是导致死亡的重要病因。世界卫生组织发布的《2021年全球结核病报告》显示，2020年全球新诊断结核病患者数有所下降(可能受新型冠状病毒肺炎疫情影响)，但结核病仍位居全球第13大死因，且是由单一传染性病原体引起的头号死因[4]。

慢阻肺患者是PTB发病高危人群，特别是老年患者。因此，慢阻肺和PTB二者较易出现发病人群重叠现象。越来越多的证据表明，这两种肺部疾病之间存在相互影响，其中一种疾病可能成为另一种疾病的独立危险因素[5-6]，两病共存及相互影响给疾病的诊治带来难度，并增加疾病负担，也增加患者的死亡风险。

一、慢阻肺合并PTB的危险因素

慢阻肺和PTB发病具有共同的风险因素，如烟草烟雾、营养不良、老龄化、糖尿病、使用免疫抑制药物、免疫功能受损和社会经济地位低下等。慢阻肺是PTB患者常见的合并症，特别在老年结核病患者中[7-8]。也有越来越多的证据表明这两种疾病均造成肺部机械性损伤，互相之间易感。

(一)吸烟

众所周知，吸烟是慢阻肺最重要的致病因素[9-11]。而在一项系统评价中发现，吸烟也是结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)感染和结核病患病的重要危险因素[12],这与吸烟相关的人类肺泡巨噬细胞的功能障碍有关。吸烟导致MTB感染和结核病患病的相对风险分别为1.73和2.33。吸烟与PTB/空洞性肺结核的高发有关，可能的机制是尼古丁可以抑制肺中巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子α，使患者更容易从结核分枝杆菌潜伏感染发展为活动性结核病；同时，吸烟者多合并营养失衡，可使其容易发生空洞型肺结核，且痰涂片阳性率高。另一方面，由于吸烟产生气肿性肺大疱，由MTB感染而形成的腔与由于吸烟而形成的大疱区重叠，不易愈合[13]。

(二)老年增龄性生理功能减退

慢阻肺较易诱发PTB，首先是由于慢阻肺多见于老年人。老年人生理功能减退，包括免疫功能减退，易发生结核分枝杆菌潜伏感染。Jones等[14]报道了澳大利亚首都地区各年龄段人群的结核病患病率，其中，25～34岁人群患病率为84/10万，>65岁人群患病率最高，超过100/10万，且大多由结核分枝杆菌潜伏感染发展而来。

(三)营养不良

COPD患者多发营养不良，老年患者营养不良发生率更高。而营养不良、免疫功能低下均与PTB的进展有密切相关。有文献报道，在536例老年PTB患者中血清总蛋白降低者有132例(24.63%)，血清白蛋白降低者有230例(42.91%)，血清球蛋白降低者有23例(4.29%)，血清白蛋白/球蛋白(A/G)比值降低者有148例(27.61%)，且菌阳肺结核组患者低蛋白血症发生率明显高于菌阴肺结核组(P<0.05)[15]。菌阳肺结核患病率随着年龄增长而升高，75～80岁的男性可达到855/10万[16]。肺结核患者入院时营养状况差与病亡率高和住院时间长相关。研究显示，预后营养指数与结核病结局相关，营养不良和炎症加剧与空洞型PTB患病相关[13]。

维生素D在针对MTB感染、激活和进展的先天性免疫反应中发挥重要作用。维生素D缺乏是发生MTB感染和活动性肺结核的已知危险因素[17]。研究认为，维生素D在结核病发病机制中起着关键作用。维生素D对免疫系统具有免疫调节作用，可以抑制Th1、Th17、B细胞及树突状细胞的成熟；也刺激调节性T细胞的增殖，进而抑制过度的T细胞介导的免疫反应和组织损伤；另一方面，它还具有巨噬细胞上的特异性受体——维生素D受体，与受体结合后，维生素D会触发天然抗菌肽的产生和一氧化氮合成并趋化等过程，从而引发免疫反应以清除MTB[18]。然而，补充维生素D是否对MTB感染有预防作用？一项Meta分析纳入了8项试验，共有1787例活动性肺结核患者接受了维生素D补充剂和标准抗结核药物治疗。维生素D剂量从1000 IU/d到600 000 IU/月不等，结果显示，维生素D补充可作为PTB患者抗结核治疗的辅助治疗手段[19]。

(四)合并糖尿病

糖尿病也是一种炎症性疾病。炎症因子参与胰岛素抵抗的发生，炎症在糖尿病发病机制中起关键作用。慢阻肺相关全身性炎症可能参与糖尿病的发生和发展。慢阻肺还可通过氧化应激、免疫失衡、自身免疫损伤、缺氧和相关脂肪因子等病理生理改变参与糖尿病的发病。研究表明，糖尿病可以促进慢阻肺的进展并导致预后不良，这可能是由于高血糖对肺部生理、炎症或细菌感染易感性的直接影响导致[20-21]。另外，由于慢阻肺相关炎症状态和(或)皮质激素治疗的不良反应，COPD患者会增加罹患2型糖尿病的风险。研究显示，约10%的糖尿病患者合并慢阻肺，慢阻肺急性加重期住院患者2型糖尿病的患病率为16%，高于肺功能正常人群的9.7%[22]。

糖尿病使活动性结核病的罹患风险增加了3倍，因此，2型糖尿病负担的增加是目前结核病流行的重要影响因素[23]。研究表明，高血糖导致的人体弱酸性环境适合MTB的生长，并且糖尿病患者并发PTB时具有进展迅速、治疗效果差、耐药率高、预后差等特点[22]。因此，糖尿病患者发生肺结核空洞机会多[13]，而且肺结核合并2型糖尿病患者痰涂片阳性比例更高，耐药结核分枝杆菌的比例高。研究显示，结核病合并2型糖尿病患者发生耐药和耐多药的风险是单纯结核病患者的4.7(95%CI：1.4～11.3)倍和3.5(95%CI：1.1～11.1)倍；结核病合并2型糖尿病患者在治疗第2个月内痰菌持续阳性的风险增加，因而延迟了结核病的治愈时间[24]。

(五)药物使用

慢阻肺急性加重期患者常使用全身糖皮质激素或较大剂量吸入糖皮质激素治疗，可导致结核病复发或MTB感染；反复肺部感染的患者也易合并PTB[25]。这可能是由于PTB患病期间肺结构的重塑导致慢性气道阻塞和肺容量减少所致。因此，对有PTB病史的慢阻肺患者应严格掌握糖皮质激素吸入指征，以避免结核病复发。

(六)慢阻肺与PTB互为危险因素

研究发现，活动性肺结核和结核性胸膜炎患者中，慢阻肺是第二常见的合并症，分别占6%和23%[6，26]。2010年的一项研究将瑞典1987—2003年的115 867例老年住院患者的数据纳入分析，发现慢阻肺患者结核病的发病率为每年3.0/10 000，对照组的发病率为每年0.9/10 000，而且慢阻肺患者罹患活动性结核病的相对风险是对照组的3.14倍[HR(95%CI)=3.14(2.42～4.08)]；发展为活动性结核病的慢阻肺患者在诊断后1年内因各种原因死亡的风险是其他结核病患者的2.2倍[OR(95%CI)=2.2(1.2～4.1)][7]。

慢阻肺患者MTB感染风险的增加可能是多种因素共同作用的结果。慢阻肺是结核病发展的独立危险因素，而且慢阻肺患者发生PTB的风险是无慢阻肺组的2.47倍，可能的机制包括基于皮质类固醇的慢阻肺治疗的免疫抑制作用，以及与吸烟相关的先天性免疫系统损伤[27]。既往有结核病病史的人也更有可能随后发展为慢阻肺，这可能是由于PTB发作期间肺结构的重塑导致慢性气道阻塞所致[5]。

二、慢阻肺合并PTB的临床特点

(一)慢阻肺合并PTB的症状特点

有慢阻肺咳、痰、喘症状者，合并PTB时往往症状加重；由于慢阻肺患者可有营养不良、骨骼肌萎缩等，使得盗汗、消瘦等结核相关症状不突出，临床易漏诊、误诊。既往有结核病病史者易出现慢性咳嗽、多痰、胸痛、咯血和胸部X线摄片异常。相比老年和吸烟史，结核病病史更能预测慢性呼吸系统异常的出现。Jin等[28]分析了231例慢阻肺患者(82.2%为吸烟或曾吸烟者)，结果显示，慢阻肺有PTB病史的患者与既往无PTB病史的患者比较，呼吸困难更严重(P=0.045)，病程更长(P=0.008)，前一年急性加重更多(P=0.011)，铜绿假单胞菌培养阳性者多(P=0.001)。

(二)慢阻肺合并PTB的肺功能特点

Park等[29]回顾性收集了1784例慢阻肺患者的资料，并随访了3年。结果显示，在基线的1784例患者中，既往有结核病病史组(468例)的慢阻肺疾病评分和圣乔治呼吸问卷评分明显高于非结核病组(1316例)；与非结核病组相比，既往结核病病史组的肺功能明显降低，急性加重发生率明显增高；结核病病史对慢阻肺疾病的严重程度有负面影响。而随访资料也表明，既往有结核病病史者肺部病变更严重，肺功能更差。因此，PTB病史可影响慢阻肺的严重程度和临床结局。

(三)慢阻肺合并PTB的影像学特点

慢阻肺合并PTB可以表现为肺部多形态病灶，包括空洞、胸腔积液、胸膜变化、病灶钙化、斑片状影、实变影、非节段性阴影和类似机化性肺炎等[30]。在慢阻肺合并早期PTB中，最普遍的CT表现是肺上叶尖后段和下叶背段清晰可见的实性结节[31]。既往有结核病病史的慢阻肺患者支气管扩张的发生率较高，在PTB患侧肺中更明显，而严重的支气管扩张的发生率更高；中度肺气肿、全小叶性肺气肿和更广泛的小叶性肺气肿的发生率均较高[28]。

(四)慢阻肺合并PTB的实验室检查

慢阻肺合并PTB者的结核菌素皮肤试验、结核抗体检测常表现为低度阳性，甚至阴性，但痰菌阳性率高[32]。慢阻肺患者较多出现细胞和体液免疫功能低下，免疫应答减弱，合并结核分枝杆菌潜伏感染机会多。慢阻肺合并PTB患者往往存在更高水平的炎症标志物，而血清检测中的白蛋白、转铁蛋白等的水平则更低。实验室检查时也需要多次送样进行抗酸杆菌染色和GeneXpert MTB/RIF检测等[13]。

慢阻肺患者易合并耐多药MTB感染。研究发现，慢阻肺患者耐多药结核病的患病率为14.2%，而未合并慢阻肺的PTB患者仅为8.5%，差异有统计学意义。慢阻肺患者发生耐多药MTB感染的独立预测因子可能有既往抗结核治疗史[OR(95%CI)=4.58(1.69～12.42)]、蛀牙[OR(95%CI)=2.33(1.14～4.75)]、GOLD分级[OR(95%CI)=1.86(1.01～2.93)][33]。

(五)慢阻肺合并PTB的预后

PTB是慢阻肺发展的重要因素，对慢阻肺的自然病程产生不利影响。PTB病史会引起更多的住院治疗、肺功能下降和动脉血二氧化碳分压升高。尽管总体死亡率相似，但有结核病病史者慢阻肺的诊断会提早5年，生存期也缩短；Kaplan-Meier生存曲线显示，有结核病病史的慢阻肺患者3年生存率明显降低[34]。

三、慢阻肺与结核相关阻塞性肺疾病(TB-associated obstructive pulmonary disease，TOPD)的鉴别

即便PTB得到充分治疗，但许多患者仍会留下永久性肺损伤，并出现慢性气流受限。慢性气流受限是PTB的重要长期后果，可以在结核病过程中或结核病治疗结束后发展，被称为TOPD。Allwood等[35]报道了1例23岁不吸烟男性患者，在PTB治疗后发展为严重的慢性气流受限，肺活检确诊是由于残留的纤维化肉芽肿和周围肺纤维化，并涉及细支气管和小动脉，发生气流受限。

TOPD不同于与吸烟相关的慢阻肺和支气管扩张。PTB治疗完成后出现气体潴留，可能是由于愈合过程中小气道病变的进展所致。超过90%的活动性肺结核患者有细支气管广泛受累。这种情况也可以解释慢阻肺合并PTB患者气流受限和气体陷闭更为明显，呼吸系统症状也更明显[36]。研究表明，活动性肺结核治疗后肺功能受损多见，可出现单项或多项肺功能指标异常，最常见的是弥散功能减退、气流受限、气体陷闭、限制性通气障碍等[36-37]。

慢阻肺与TOPD在临床诊断上容易混淆，有一些差异可以作为两者的鉴别依据。从发病情况来看，慢阻肺患者往往是老年人，有吸烟史，咳、痰、喘持续存在并进行性加重，进行相应治疗后症状可以有所改善。而TOPD涉及年龄小于40岁的年轻人，且因患者发展为支气管扩张多，故咯血更常见。两组患者在呼吸困难、咳嗽、病情加重和住院时长方面均无明显差异。与慢阻肺患者相比，TOPD患者的用力肺活量和使用支气管扩张剂后的第1秒用力呼气容积值也下降更明显；TOPD使用支气管扩张药物后阳性反应明显低于慢阻肺患者，表明气流阻塞是不可逆的，患者对支气管扩张剂的反应是TOPD与慢阻肺的重要区别。用体描法测定肺功能，发现TOPD主要以气体潴留为主，残气量和残气量/肺总量比值在治疗完成后的1年中继续增高，并且80%的患者有弥散能力下降[36-38]。PTB患者通常在诊断后6个月内出现最大的肺功能受损，并在治疗完成后的18个月内稳定下来[39-40]。

另外，结核性毁损肺(tuberculosis-destroyed lung,TDL)患者可出现肺动脉高压。Jo等[41]研究发现，与出现肺动脉高压的慢阻肺患者相比，出现肺动脉高压的结核性毁损肺患者的肺容量更小，但气流受限程度较轻。在结核性毁损肺患者中更常观察到三尖瓣反流和舒张末期左心室D型改变。结核性毁损肺患者出现较高的肺动脉压时急性加重频率也高，但与慢阻肺患者相比5年生存率没有明显差异。

四、慢阻肺合并PTB的防治

慢阻肺合并PTB应遵循尽早诊断，以尽早联合应用两种疾病的临床规范治疗方案。当慢阻肺合并PTB，或存在结核分枝杆菌潜伏感染风险时，应尽量避免或谨慎使用全身或吸入糖皮质激素[42]。吸烟是慢阻肺与PTB发生的共同危险因素，也是疾病进展的相关危险因素。因此，戒烟是防治慢阻肺合并PTB的重要手段。慢阻肺营养不良患者免疫功能低下，与PTB的发生和发展密切关联[13]，尤其是维生素D的缺乏者。研究证实，给予维生素D缺乏的慢阻肺患者补充维生素D，可改善其疾病进展[17]。另外，合并糖尿病的慢阻肺患者更易感染MTB，糖尿病也可以促进慢阻肺和PTB的进展和出现不良预后。因此，糖尿病的尽早诊断和有效控制是慢阻肺和PTB防治的重要措施[1，43]。

慢阻肺患者发生结核分枝杆菌潜伏感染的风险高。目前，结核分枝杆菌潜伏感染者的管理已成为世界卫生组织终结结核病战略的重要组成部分。近期有多项研究着眼于开发合适的结核分枝杆菌潜伏感染检测和治疗措施。Xin等[44]研究表明，针对结核分枝杆菌潜伏感染者的利福喷丁联合异烟肼的6周短程每周2次治疗方案可有效控制结核病的发生。

综上所述，慢阻肺与PTB既有共同的危险因素，又互为独立的危险因素，两者之间存在诸多的相互影响。慢阻肺合并PTB时会出现更多的呼吸系统症状，并影响患者的生活质量和预后。因此，需要进一步研究，以探寻有效的预防与治疗措施。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献周伊南：收集文献、撰写论文；朱惠莉：指导和完善论文