肺结核致呼吸衰竭研究进展

2022-08-12张晓林李锋

结核与肺部疾病杂志 2022年4期

张晓林李锋

近年来，结核病一直是全球传染病的首要死因，疾病的高度异质性与耐药菌株的流行进一步增加了诊治与防控的难度。研究表明，即使接受了有效的抗结核治疗，肺结核仍可导致一些短期和长期的并发症，以急慢性呼吸衰竭最为严重[1]。肺结核导致的呼吸衰竭有着自身的病理生理特点，慢性呼吸衰竭主要为气道及肺结构破坏导致通气障碍为主，而急性呼吸衰竭则主要为肺-间质病变导致换气障碍为主[2]。针对不同的病理生理病变对病情进行评估，并采取个体化的呼吸支持，可早期诊断、早期启动针对病原体的治疗及后期的相应支持方案，使病情进展得以延缓、维持内环境稳定、度过呼吸衰竭的急性进展期，为后续治疗争取时间[3]。同时，在各种呼吸支持措施的实施过程中，需要贯彻肺保护的原则，避免医源性肺损伤，以降低病亡率及改善预后[4]。

一、肺结核与呼吸衰竭

肺结核直接导致急性呼吸衰竭较为罕见，大多数呼吸衰竭继发于结核分枝杆菌感染后肺实质与气道结构功能的改变，或是中枢神经系统感染致呼吸驱动障碍，使得肺通气或换气功能受损，继而逐渐加重至不能满足机体氧合及二氧化碳排出的需求，尤其是在原发性/获得性免疫缺陷与恶性肿瘤患者合并结核感染控制不佳时[1]。肺结核后慢性呼吸衰竭/呼吸功能不全(PIAT)不仅发生在未治疗或治疗失败的患者中，也可发生在部分完成抗结核治疗疗程及肺结核治愈后持续存在肺功能不全且不可逆地持续进展数年的患者中[5-6]，严重者可致气流受阻及慢性阻塞性肺疾病的发生[7]。有研究显示，活动性肺结核导致呼吸衰竭且需机械通气的患者住院病亡率为60%，两倍于同期接受机械通气肺炎患者的病亡率[8]，提示该类患者预后不佳，应引起重视。

结核分枝杆菌通过直接浸润、诱发肺部免疫反应、病理性组织修复等造成肺结构/肺血管损伤及全身炎症反应和代谢异常，导致病亡率增高及远期预后不良[9]，当出现血行播散性肺结核时可能导致结核性脓毒症，甚至急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)。其发生机制可能是结核分枝杆菌诱导炎性因子过度表达、全身炎症反应损伤肺血管内皮及肺泡上皮，激活凝血过程，导致肺小血管内微血栓、肺内分流增加而加重氧合障碍，最终出现呼吸衰竭[10]；同时，这一过程也可伴有弥漫性血管内凝血(DIC)、精神意识状态改变及多器官功能异常[11]，部分免疫功能低下者也可表现为明显的低氧血症而无肺部典型影像学改变[12]。

肺结核导致慢性呼吸衰竭与肺实质结构破坏和不恰当的组织修复相关，并有多种免疫细胞参与其中[13]。巨噬细胞可识别结核分枝杆菌并被激活、释放炎性细胞因子和趋化因子，招募先天性/获得性免疫细胞趋化至感染部位形成肉芽肿[14]。这一过程在感染早期对病原体的清除至关重要，但失调的免疫反应会导致肺部干酪化和空泡化[15]。中性粒细胞可通过递呈结核抗原到树突状细胞来促进宿主适应性免疫反应[16]，但其在肺部浸润和积聚则与疾病后期的病理改变密切相关[17-18]。中性粒细胞胞外陷阱(NET)由染色质纤维、弹性蛋白酶、组织蛋白酶G、髓过氧化酶(MPO)和中性粒细胞相关弹性蛋白酶等组成，已被证实在捕获和杀灭结核分枝杆菌的同时可导致严重的肺部病变[19-20]，加剧结核病患者的肺组织损伤和功能障碍[18]。结核特异性CD4+T淋巴细胞在分泌肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和γ-干扰素(IFN-γ)时可触发多条下游通路及激活基质金属蛋白酶(MMP)等效应器[21]。另有多种细胞因子[白细胞介素(IL)-1β、TNF-α、转化生长因子(TGF)-β]在低氧状态下可诱导MMP过度表达，累及肺泡、相邻血管和支气管等形成空洞[22]。加之肉芽肿和空洞消散过程中多存在异常修复，也可导致局灶性或广泛性组织纤维化。这说明炎症、空洞和纤维化等多种宿主免疫反应可共同导致部分患者持续性气流阻塞和(或)限制性通气缺陷而出现慢性呼吸衰竭[23]。而肺结构性破坏导致的并发症如咯血、气胸、胸腔积液、广泛性肺损伤、气管-支气管狭窄、支气管扩张、支气管胸膜瘘、急慢性肺曲霉菌病等又可使受损的肺功能进一步恶化而出现呼吸衰竭[13]。

此外，结核病导致呼吸衰竭也存在特殊类型，如结核性脑膜炎/脑炎因累及呼吸中枢时可导致呼吸驱动功能障碍，结核性缩窄性心包炎也可因减少心排量、影响氧输送而导致组织缺氧，出现呼吸功能障碍[24]。

二、肺结核致呼吸衰竭的诊断

早期诊断肺结核致呼吸衰竭是救治时机和治疗效果的有力保证。肺结核的诊断手段包括病原学检查、血清学炎性指标、T细胞免疫学检测、影像学及病理学检查。痰分枝杆菌培养可提供确诊依据，分子生物学技术如GeneXpert MTB/RIF可以提供快速检测结果，提高结核病诊断效率[25]。对于病原体不明或者高度怀疑结核感染导致呼吸衰竭的患者，纤维支气管镜下支气管肺泡灌洗和刷检、灌洗液涂片与快速培养均可以提高阳性检出率并减少送检次数[26]。结核菌素皮肤试验和γ-干扰素释放试验(IGRA)可提示结核分枝杆菌潜伏感染，但不能区分是否为活动性肺结核。T淋巴细胞标记物CD27/CD38、人白细胞抗原和细胞内Ki67以及多种microRNA被证实均可以作为活动性结核病的潜在生物标记物，但尚需进一步研究[27]。免疫功能低下合并结核感染致呼吸衰竭的部分患者缺乏典型症状及影像学改变，血液/支气管肺泡灌洗液的二代测序技术(NGS)有助于明确病原体，但较高的费用限制了该技术的使用[28]。肺部CT扫描因提供更高的密度及空间分辨率而逐步取代胸部X线摄影检查，高分辨CT(HRCT)、增强CT和MRI可以进一步提高肺结核诊断的准确性。对结核感染导致肺实质与气道结构破坏、局部淋巴结肿大、气道阻塞或压迫的慢性呼吸衰竭患者进行组织活检可能会帮助其明确病灶性质[29]。

三、肺结核致呼吸衰竭的总体治疗

伴有呼吸衰竭的肺结核患者病情危重，早期识别并收入重症监护室(ICU)治疗可以明显减轻症状、缩短病程、降低病亡率，最终改善预后[30]。其治疗方式包括清除病原体、改善氧合、廓清气道、稳定内环境和血流动力、平衡体内炎症反应和免疫抑制、营养支持、重要脏器保护与功能维持等多个方面。针对病原体的抗结核药物治疗需要尽早开始，耐药结核分枝杆菌感染是初始经验治疗失败的主要原因之一，但由于分枝杆菌培养及药物敏感性试验所需周期较长，使得临床实践中多是结合患者病情及当地结核分枝杆菌耐药情况制定多药联合的治疗方案，以减少早期治疗失败的概率，避免耐药结核病的发生；当然，近年来，随着分子生物学检测的推广，也会依靠GeneXpert MTB/RIF检测提供早期的利福平耐药信息[31]，使治疗方案更精准、更个体化。稀释痰液、气道廓清以及保护气道黏膜纤毛功能可改善预后[32]。当出现伴或不伴低氧血症的Ⅱ型呼吸衰竭时，无创机械通气与气道舒张药物是治疗的首选方案[33]，另外，治疗过程中还需要关注抗结核药物的不良反应及与其他治疗药物间相互影响的问题。

肺结核患者大多存在不同程度的营养障碍，在继发呼吸衰竭时尤其突出，改善患者的营养状态可以明显改善其预后[34]。对于发生急性呼吸衰竭的肺结核患者，早期以低热量供给和补充蛋白质为主，再逐渐增加热量的给予；虽然目前多项研究发现与肠外营养相比，早期肠内营养并未降低呼吸衰竭患者的病亡率及缩短无呼吸机支持的天数，但肠内营养可以保护肠道屏障、减少容量负荷，这可能使患者获益[35]。对急慢性呼吸衰竭的肺结核患者进行营养风险筛查，可以采用营养风险筛查2002评分(NRS 2002)和改良危重患者营养风险评分(NUTRIC)量化营养风险并制定营养方案[36]。同时，纠正电解质紊乱及维持内环境的稳定有利于患者度过呼吸衰竭的急性期，可为后续治疗及康复奠定基础。

四、肺结核致呼吸衰竭的呼吸支持治疗

呼吸支持在肺结核导致的急慢性呼吸衰竭治疗中一直是重中之重，是所有治疗开展的基石。临床决策可以从不同的生理病理变化出发，通过个体化的支持措施来改善症状、防止病情进一步进展、避免医源性损伤，最终改善预后。其内容包括病情严重程度的识别与评估、呼吸支持手段的选择与具体实施、呼吸支持手段升级的时机以及体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)的实施。

1.病情严重程度的识别与评估：评估结核病致急性呼吸衰竭的严重程度可采用重症社区获得性肺炎(SCAP)评分、肺炎病情严重程度(SMART-COP)评分及美国胸科学会(ATS)联合美国感染病学会(IDSA)共同发布的成人社区获得性肺炎的诊断和治疗指南中主要和次要严重程度的标准，帮助预测院内病亡率、是否需要机械通气以及脓毒性休克的风险[30，37]。基于氧合指数(PaO2/FiO2，P/F)与呼气终末正压(positive end-expiratory pressure，PEEP)的ARDS柏林定义可以将其作为肺结核致急性呼吸衰竭严重程度的量化指标来指导呼吸支持的制定决策[38]。

2.呼吸支持手段的选择与具体实施：对于P/F≥150 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)的轻中度低氧血症，建议采用无创呼吸支持[39]。对于不伴有二氧化碳升高的低氧血症，推荐吸氧浓度稳定及PEEP水平较低的高流量吸氧(high flow nasal cannula, HFNC)来纠正低氧血症[40]。需要注意的是，在实施HFNC、监测血气变化的同时，需密切关注呼吸驱动，防止过强的自主呼吸导致自戕式肺损伤(pSILI)[41]。ROX指数[ROXI=SPaO2/(RR×FiO2)]可以作为非插管ARDS患者严重程度的指标及提示气管插管的时机(ROXI≥4.88提示插管风险低)[42]。对于存在二氧化碳潴留的Ⅱ型呼吸衰竭，无创机械通气(NIV)可以作为初始支持措施，但实施无创机械通气时可能存在一定程度的人机不协调以及多加用一定程度的压力支持，当出现明显的呼吸窘迫时，肺损伤的风险也随即增加[43]。

3.呼吸支持手段升级的时机：当患者低氧血症持续无法缓解或存在过强的呼吸驱动时，需要气管插管并呼吸机辅助通气。机械通气应遵循肺保护性通气的原则，即每日评估病情、充分镇痛镇静、小潮气量(6～8 ml/理想体质量)及适度的PEEP、限制平台压/驱动压，以减少呼吸机相关性肺损伤(VILI)；如氧合指数继续下降，可使用肌松剂与俯卧位通气[44]。当上述措施仍不能维持有效的氧合指数时，是否采用ECMO支持则是一个值得讨论的问题。建议对患者进行包括影像学在内的整体评估，如在抗结核及控制过度炎症后，肺功能如果存在可以部分恢复并因此撤机的可能，ECMO 可以作为肺结核导致ARDS的挽救性治疗手段[45]。

4.ECMO的实施：ECMO上机时机为：FiO2>90%、P/F<150 mmHg时，可考虑静脉到静脉(V-V)ECMO；在FiO2>90%、P/F<100 mmHg时，可在6 h内启动V-V ECMO[46]。