2021年喀什地区肺结核患者利福平耐药影响因素分析

古力米娜·阿布力米提 麦维兰江·阿不力米提 地尔木拉提·吐逊 刘振江 何懿 苏伟 欧喜超

耐药结核病患者治疗周期长，治疗难度大，传播风险高，严重威胁人民群众的身心健康[1-3]，是全球面临的重大公共卫生问题。2020年，我国实验室确诊利福平耐药患者16 343例，结核病防治形势仍然十分严峻[4]。喀什地区是我国结核病高发地区，复发和耐药肺结核患者日益增多[5]，给结核病防控工作带来了新的考验和挑战。麦维兰江·阿不力米提等[6]研究显示，2016—2018年喀什地区初治涂阳肺结核患者治疗成功率低，复发和耐药肺结核发生的概率增加，考虑主要与患者营养状况差、服药依从性低和防治意识淡薄等因素相关。因此，为进一步了解喀什地区肺结核患者耐药发生的影响因素，探讨针对性干预措施，笔者分析2021年喀什地区部分利福平耐药肺结核患者耐药产生的主要影响因素，为制定喀什地区耐药结核病防控策略提供参考依据。

对象和方法

一、研究对象

从“中国疾病预防控制信息系统”子系统“结核病管理信息系统”中导出2021年1月1日至12月31日在喀什地区肺科医院登记治疗的149例利福平耐药肺结核[7]患者的病案信息，剔除后续现场调查过程中失访的5例患者，最终纳入144例利福平耐药患者作为耐药组。按照1∶1及年龄±3岁进行成组病例对照匹配，随机抽取同期同乡镇登记治疗的144例病原学阳性的非利福平耐药肺结核患者作为非耐药组。288例研究对象中，男性142例，女性146例，男女比1∶1.03；年龄范围为19～88岁，中位年龄为61(35，72)岁；民族以维吾尔族为主，占97.57%(281/288)；职业以农牧民为主，占79.86%(230/288)；文化程度以初中以下为主，占66.32%(191/288)。

二、研究方法

1.相关定义：(1)病原学阳性肺结核：病原学检查(抗酸杆菌涂片镜检、分枝杆菌培养、分子生物学检测)阳性的肺结核患者；(2)非利福平耐药肺结核：病原学检查阳性，通过比例法药物敏感性试验(简称“药敏试验”)或基因型药敏试验(熔解曲线法、GeneXpert MTB/RIF检测)发现的利福平敏感患者。

2.现场查阅病案资料：包括两组患者的性别、年龄、民族、抗结核治疗次数和既往抗结核治疗史等信息。年龄组分组是根据世界卫生组织和我国年龄划分标准而定，15～35岁为青年人，36～59岁为中年人，≥60岁为老年人。

3.现场问卷调查：对两组患者进行问卷调查，内容包括患者职业、文化程度、医疗保险类型、2021年个人全年纯收入、家庭人口数、是否伴有合并症、既往抗结核治疗次数、服药方式、是否按剂量服药、是否出现中断治疗、结核病防治知识知晓情况等。患者经济状况判断是根据2020年喀什地区国民经济报告中“居民平均可支配收入”而定，<8000元为“差”，8000～14 999元为“中等”，>15 000元为“较好”。

4.质量控制：(1)利福平耐药检测：严格按照《结核病实验室检验规程》[8]中相关要求操作进行分枝杆菌培养、分枝杆菌菌种鉴定，以及遵守药敏试验室内质量控制要求进行结核分枝杆菌比例法药敏试验，实验室通过国家参比实验室组织的药敏试验熟练度测试。(2)现场调查：调查问卷经过预调查修订完善后用于正式调查，所有现场调查人员均通过系统培训和考核。

三、统计学处理

采用EpiData 3.02软件建立数据库，并设置逻辑校验，调查数据由专业人员双录入。数据清洗核对后导入Excel 2013和SPSS 22.0软件进行统计描述和分析。计数资料以“构成比(%)”描述，组间差异的比较采用χ2检验；采用单因素和多因素logistic 回归分析肺结核患者发生利福平耐药的影响因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、肺结核患者发生利福平耐药单因素分析

耐药组中，经济状况差、职业为农牧民、伴有合并症、抗结核治疗2次及以上、自服药、不按剂量服药、疗程中出现中断治疗、结核病防治核心信息知晓率低的患者发生利福平耐药的比例明显高于非耐药组患者，差异均有统计学意义。两组患者文化程度和医疗保险类型、是否接受过肺结核宣传教育等因素的差异均无统计学意义，具体见表1。

表1 不同特征在两组患者中的分布情况

二、肺结核患者利福平耐药多因素分析

将单因素分析差异中有统计学意义的因素作为自变量，以是否产生利福平耐药作为因变量，进行多因素logistic逐步回归分析。变量赋值表见表2。结果显示：伴有合并症、自服药、不按剂量服药、中断治疗和不知晓肺结核传播途径均是利福平耐药产生的危险因素，具体见表3。

续表1

表2 多因素logistic回归分析变量赋值表

表3 肺结核患者发生利福平耐药影响因素的多因素logistic回归分析

讨 论

结核病是我国主要的公共卫生问题之一，若不能有效遏制耐药结核病的发生和流行，将对我国结核病防治规划的有效实施构成严重威胁[9]。喀什地区是我国结核病疫情形势十分严峻的地区，结核病报告发病率从2011年的402/10万上升至2017年的525/10万[10]。鉴于喀什地区结核病高发态势，喀什地区在世界卫生组织推行的DOTS策略基础上，不断完善和巩固结核病新型防治服务体系，2018年喀什地区开始推行“全民健康体检结核病普查普治”工作，使得该年度喀什地区的结核病报告发病率达到了807/10万[10]，在这种严峻形势下，喀什地区对15岁及以上人群连续开展了五轮全民健康体检结核病主动筛查工作，并联合传染期肺结核患者住院隔离治疗、非传染期肺结核患者集中服药+营养早餐管理等措施，使得2020年喀什地区肺结核报告发病率降至251/10万[10]，结核病防治成效显著，但肺结核报告发病率仍明显高于全国平均水平，且肺结核患者复发和耐药等问题更为突出。因此，本研究对2021年登记治疗的利福平耐药与非利福平耐药肺结核患者进行对照分析，以掌握喀什地区肺结核患者利福平耐药的主要危险因素。

研究发现，伴有合并症、自服药、不按剂量服药、中断治疗、不知晓肺结核传播途径是肺结核患者发生利福平耐药的独立危险因素，与国内相关文献报道[11-12]一致。伴有合并症的肺结核患者治疗周期长、耐受性差、药物不良反应较多。国内外研究发现，糖尿病等合并症与肺结核患者复发和耐药存在一定的关联[13]，说明合并症增加了肺结核患者复发和耐药的发生概率。因此，在肺结核患者治疗过程中要高度关注伴有合并症的患者，准确制定化疗方案并指导患者坚持规律服药，及时处置药物不良反应，避免患者出现间断服药而产生耐药。喀什地区是我国“三区三州”深度贫困地区之一，长期以来结核病已成为该地区广大人民群众因病致贫、因病返贫的重大传染病。喀什地区大多数肺结核患者分布在农村地区，受经济条件的影响，很多农民从事体力型劳动，过度劳累加上文化素质低，居住与饮食条件不佳，缺乏肺结核防治意识，患者治疗依从性差，不按剂量服药甚至中断治疗导致复发和耐药率随之升高[14]。以往国外的研究中也显示，不规律的治疗是导致结核病患者发生耐药的重要影响因素[15]。因此，加强结核病防治相关知识宣传和肺结核患者服药管理，提高利福平敏感肺结核患者治疗成功率，避免患者发生耐药，是防控耐药肺结核流行传播的重要干预措施。

本次调查因喀什地区未开展利福平之外药物的药敏试验，未统计其他耐药类型和患者初复治资料，也没有对肺部及其他基础疾病、接触史、婚姻、吸毒、饮酒、其他疾病状态等因素进行分析；而且，研究选择非利福平耐药患者时与利福平耐药患者进行了年龄的匹配，可能影响对“年龄”因素的评价，这些均需要进一步研究。

综上，喀什地区肺结核患者利福平耐药发生影响因素较多，结核病防治工作中的监督服药、随访管理及患者治疗依从性管理等方面仍存在薄弱环节，有待进一步加强。因此，下一步应不断加强喀什地区肺结核患者发现和治疗过程的“闭环式管理”质量，加大重点人群结核病筛查力度，做到早发现、早治疗，尤其是对伴有合并症和服药依从性差的肺结核患者，在加强健康宣教的同时，需因地制宜设置村/社区集中服药点，在医务人员的监督下落实日常服药管理工作，从而提高患者治疗依从性和治疗成功率。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献古力米娜·阿布力米提、麦维兰江·阿不力米提和欧喜超：研究设计、实施研究、统计分析、撰写论文；地尔木拉提·吐逊：实施研究、统计分析；刘振江、何懿和苏伟：研究设计