乳腺癌内分泌治疗后骨量丢失的中药组方规律探究

刘佳一，潘玉真，周立江

1 辽宁中医药大学 辽宁沈阳 110847 2 辽宁中医药大学附属医院 辽宁沈阳 110032

乳腺癌发病率逐年增长，现已超过肺癌成为女性发病率最高的恶性肿瘤，死亡率也高居榜首，成为对女性危害最高的恶性肿瘤[1]。激素受体阳性的乳腺癌占其中的80%，运用内分泌治疗的手段可以显著降低乳腺癌复发率同时提高患者无病生存率，为患者带来新的福音[2]。但同时由于体内雌激素的缺乏，会使患者成骨细胞活性降低、破骨细胞活性升高，最终导致骨密度下降，长期使用造成患者骨关节炎、骨痛、骨折风险增加，从而使患者治疗的依从性及生存质量下 降[3]。为了使乳腺癌内分泌治疗的患者拥有更佳的生存质量，积极防治骨丢失应该得到广泛重视。有指南推荐长期口服芳香化酶抑制剂的患者应评估骨折危险因素，补充维生素D 和钙剂，对于评估为中高风险者应按需使用双膦酸盐制剂[4]。近年来配合中医药治疗骨量丢失的报道日益增多，同时也具有良好的疗效和安全性，因此本研究为了探究其中医药治疗的规律，所以对乳腺癌内分泌治疗后骨丢失的中药组方进行挖掘与总结，且为日后临床上乳腺癌内分泌治疗后骨量丢失的中医治疗提供一定的参考。

资料与方法

1 数据来源及检索方式

以“乳腺癌、乳腺恶性肿瘤”，“内分泌治疗、他莫昔芬治疗、芳香化酶抑制剂、来曲唑、阿那曲唑、AI 类、卵巢功能抑制剂、依西美坦”，“中药治疗、中医药”等为关键词，在中国期刊数据库（CNKI）、万方数据库和维普中文期刊进行检索，以计算机检索为主，为避免遗漏配合人工检索，检索时间为三大数据库建库至2021年11月。根据文献纳排标准进行信息录入。

2 文献纳入与排除标准

1.1 纳入标准 文献类型为临床观察，观察对象为中医药内服治疗乳腺癌内分泌治疗后出现骨量丢失的患者；观察药物组方要有具体组成（药物组成＞1 味）、药物疗效有明显优势，具有统计学差异，同时药物应具有良好的安全性；药物组成相同者录入观察样本量多者。

1.2 排除标准 动物实验类研究；综述类文献；临证验案；自拟方无具体药物组成或组成为单味中药；外用中药组方临床观察；中药组方安全性差，出现皮疹、腹泻等副作用。

3 数据处理

根据2020年版《中华人民共和国药典》[5]，将所涉及的中药名称及性味归经行规范化处理，例如将紫丹参规范为丹参；山萸肉、萸肉规范为山茱萸；将仙灵脾规范为淫羊藿等。未收录于《药典》的药物参照《中药大辞典》[6]进行规范化处理。均未收录的蛇莓、藤梨根、八月札、香茶菜不予录入。

4 统计学方法

采用Excel 2019 建立数据库，并进行药物使用频次、性味归经及药物功效的使用分析。使用IBM SPSS Statistics 21.0、IBM SPSS Modeler 18.0 对高频药物进行关联分析、系统聚类分析及因子分析。

结果

1 文献纳入概况

共检索到文献1326 篇，经过进一步阅读筛选，符合纳排标准的共54 篇，共54 个中药组方，共涉及药物108 味，54 篇临床观察共观察了3651 例乳腺癌后使用内分泌治疗的患者，其中2042 例患者使用中药联合内分泌治疗，具有良好的疗效，疗效具有统计学差异，同时安全性良好。

2 中药频次分析

中药组方共54 个，涉及中药108 味，使用频次为569 次，出现频次≥10 次的药物共20 味，高频中药使用频次见表1。

3 中药药性药味分析

对规范化的中药进行药性频次统计，药性总频次为569，出现最多的为温性药，频药味统计中，药味总频次为946，出现最多的为甘味药，见表2。

表2 中药性味统计表

4 中药归经分析

对规范化的中药进行归经分析，108 味中药，涵盖归经12 条，归经频数为1376 次，频数最多的归经为肾经、肝经、脾经。结果见表3。

表3 药物归经统计表

5 中药功效分析

对规范化后的药物进行统计，共出现12 类功效的药物，出现最多的是补虚药，次之为活血化瘀药，再次为清热药。见表4。

表4 中药功效统计表

6 高频中药关联规则分析

运用IBM SPSS Modeler 18.0 对表1 中统计的高频中药共20 味进行关联规则分析，建立“数据源→类型→网络”关联规则数据流。使用Apriori 建模进一步挖掘不同中药之间的配伍关系，设置支持度为10%、置信度为80%、最大前项数为5 等条件进行中药组方挖掘，构建出高频药物网络关联规则图（见图1）。高频中药二阶关联支持度最高的山茱萸→熟地黄药物组合（40.74%），出现山茱萸随之出现熟地黄的概率是81.82%；三阶关联支持度最高的是山药 + 山茱萸→熟地黄（27.78%），熟地黄、山药和山茱萸同时出现的概率是80.00%。高频中药二阶关联情况见表5，三阶关联药物支持度前10 见表6。

表1 高频（≥10 次）中药使用频次统计表

图1 高频中药（≥10）关联网络化规则图

表5 高频中药（≥10）二阶关联情况统计表

表6 高频中药（≥10）三阶关联情况统计表

7 高频中药的因子分析

对表1 中的20 味高频中药运用IBM SPSS Statistics 21.0 进行因子分析，在统计前进行KMO 和Bartlett 的球形度检验，KMO 值为0.510＞0.5，Bartlet差异显著（P=0.00＜0.001），数据具良好的线性关系，符合因子分析条件。应用最大方差旋转法提取出8个公因子，累积方差贡献率为75.954%。把药物归入其贡献值最高的公因子内，可得出因子1：熟地黄、山药、山茱萸、牡丹皮、泽泻；因子2：茯苓、柴胡；因子3：淫羊藿、白术、黄芪；因子4：当归、骨碎补；因子5：杜仲、枸杞子；因子6：菟丝子；因子7：补骨脂、牛膝；因子8：桑寄生、续断。见表7-8，其旋转成分空间成分图见图2。

图2 高频中药（≥10）因子分析成分图

表7 旋转成份矩阵a

8 高频中药聚类分析

将表1 中20 味高频中药进行聚类分析，可被聚为三类，分别为：类1.牡丹皮、泽泻、茯苓、熟地黄、山萸肉、山药；类2.枸杞子、菟丝子、甘草、桑寄生、白术、柴胡、淫羊藿、续断、黄芪；类3.当归、骨碎补、杜仲、补骨脂、牛膝。见图3 及表9。

图3 高频中药（≥10）聚类分析树状图

表9 高频中药（≥10）聚类分析药组

讨论

激素受体阳性乳腺癌患者，为了防止疾病进展、降低复发率，这些患者会进行为期5 ～10年的内分泌治疗，乳腺癌内分泌治疗后会使雌激素水平显著降低，但同时低雌激素也会造成不同程度的骨丢失，发生骨痛、骨折等骨不良事件发生。中医中虽没有关于乳腺癌内分泌治疗后导致的骨丢失的记载，但历代医家认为骨丢失导致的骨质疏松的临床表现与“骨痹、骨萎、骨枯、骨极”等相近[7]。《灵枢·寒热病》云：“骨痹，举节不用而痛，汗注烦心。”《灵枢·邪气脏腑病形》云：“肾脉微滑为骨痿，坐不能起，起则目无所见。” 温经渊等[8]通过归纳总结将骨质疏松分为肾阳虚型、肝肾阴虚型、肾阴阳两虛型、肾虚血瘀、脾胃虚弱、气滞血瘀型。

表8 高频中药（≥10）公因子信息

从药物使用频数来看，杜仲为使用频数最多的药物，《神农本草经》中记载，“杜仲，主腰脊痛，补中，益精气，坚筋骨，强志……久服，身轻、耐老”。现代药理学表明杜仲含有木脂素类、环烯醚萜类和黄酮类，这些可能是防治骨质疏松的物质基础，有研究表明杜仲的抗骨质疏松作用可能是通过促进骨形成、抑制骨吸收来完成的[9]。同时，杜仲口服还具有较好的安全性，林惠红[10]的研究表明杜仲片口服连续服用6 个月安全性相对较好。使用频率次之的为补骨脂。《本草经解》中记载补骨脂，“肾主骨，骨髓伤败，肾虚寒也，肾即虚寒，则气不足摄精，精自流矣，补骨温阳益气，辛能润髓，所以主之。”现代药理学表明补骨脂中含有新补骨脂异黄酮，新补骨脂异黄酮在体内体外均具有抑制破骨分化及功能的作用，在体内能明显减缓去卵巢导致的骨量丢失[11]。同时补骨脂中含有补骨脂素，补骨脂素能够通过影响骨代谢相关通路，在促进成骨细胞增殖、分化和抑制破骨细胞增殖方面进行骨稳态调控[12]。在此基础上补骨脂素还能通过抑制肿瘤细胞增殖、逆转多药耐药、抑制肿瘤血管生成、诱导肿瘤细胞凋亡等方面起到抗肿瘤作用[12]。但值得注意的是长期或大量使用补骨脂有一定肝毒性，洪丽等通过小鼠动物实验证明使用雷公法结合盐炙可保证补骨脂的有效性及安全性[13]。因此在使用长期使用补骨脂时应注意其炮制方法及检测患者肝肾功能。

通过药物性味归经统计分析结果表明，温性（184，32.34%）、平性（163，28.65%）药物使用居多，药味多甘（367，38.79%）、苦（221，23.36%）、辛（176，18.60%），用药物温通、平补之性，合甘缓补益、苦泄、辛散之法补骨生髓、去瘀生新，使补而不滞，舒而不损。从归经来看，药物归经多归肾经、肝经、脾经。中医认为肾主骨生髓，肝主筋，肝肾亏虚则骨髓失养，发为骨痹、骨痿。《素问·太阴阳明论》提到：“今脾病不能为胃行其津液，四肢不得禀水谷气，气日以衰，脉道不利，筋骨肌肉，皆无气以生，故不用焉。”脾的运化出现障碍，水谷津液输布不利，则四肢困倦，不耐劳作，所以在治疗上多补益肝肾、补脾益气以补其不足。从功效来看补虚药出现频数最多，共出现300 次，占比超过一半，其次为活血化瘀药，“久病多虚、多瘀”，骨质疏松患者肝肾不足、肺脾两虚，气虚无力推动血行，加之乳腺癌患者情绪或急躁或抑郁，多伴肝郁气滞、肝郁脾虚，气行则血行，气滞则血瘀，日久瘀血中生，“瘀血不去，新血不生”所以在补骨生髓、补脾益气的基础上活血化瘀，使筋脉气血流通，筋骨坚固，疼痛 自除。

通过高频药物关联规则可得出，支持度排在榜首的是山茱萸→熟地黄，支持度达40.74%，山茱萸与熟地黄均为补虚药，熟地黄有益精填髓、滋阴养血之功，《医学衷中参西录》云：“熟地黄，其性微温，甘而不苦，为滋阴补肾主药。”山茱萸补益肝肾、收敛元气，张锡纯又曰：“山萸肉味酸性温，大能收敛元气，振作精神……故又通利九窍，流通血脉，治肝虚自汗，肝虚胁疼腰疼。”二者合用一补一敛，强阴益精，元阴元阳并补，加强其补肾壮骨之性，可治疗肾阴阳两虚型骨质疏松。高频中药三阶关联支持度第最高的是山药+山茱萸→熟地黄，支持度27.78%，山茱萸与熟地黄合用起到补益肝肾、益精填髓之功，山药有补脾益肺、补肾涩精之用，《医门棒喝》中云：“脾胃之能化生者，实由肾中之阳气之鼓舞；而元阳以固密为贵，其所以能固密者，又赖脾胃生化阴精以涵育耳。”三者合用，有用先天以温养后天，后天以补养先天之意。

高频药物因子分析得出8 个公因式，因子1 为熟地黄、山药、山茱萸、牡丹皮、泽泻，该因子为六味地黄丸的变方，熟地黄、山药、山茱萸三药合用，补益肝肾、补脾益气，三阴并补。牡丹皮清热活血、凉血化瘀，泽泻化浊降脂、泄热，5 味药同用泄浊以生精，降火以养阴，补中有泄，补而不腻，治疗肝肾阴虚型骨质疏松；因子2 为茯苓、柴胡、甘草组合，乳腺癌患者多肝郁气滞，日久木旺克土，导致或急躁易怒，或抑郁喜哭，食少、纳呆等肝郁脾虚证。柴胡疏肝理气、行气解郁，《医学衷中参西录》言柴胡：“凡肝气不舒畅者，此能舒之”。茯苓健脾宁心，配合甘草健脾益气调和诸药，三药配合疏肝健脾，调节乳腺癌患者情绪与体质。因子3 为淫羊藿、白术、黄芪组合，淫羊藿有补肾阳、强筋骨之效，白术补脾益气，黄芪有补气升阳、行滞通痹之功，三者合用补益肾阳、强筋健骨，治疗肾气肾阳不足之骨痹；因子4 为当归、骨碎补，当归补血活血，骨碎补疗伤止痛，补肾强骨，二者合用活血止痛，补血疗伤，使瘀血去，新血生，从而缓解骨痛；因子5 为桑寄生、续断组合，二者均有补肝肾、强筋骨之功效，合用治疗患者腰膝酸软、筋骨无力。因子6 为杜仲、枸杞子组合，杜仲可补肝肾、强筋骨，枸杞子可滋补肝肾，二者合用阴阳并补，滋阴除痹、强壮筋骨；因子7 为菟丝子，《神农本草经》言：“菟丝子，主续绝伤，补不足，益气力，肥健……久服明目，轻身延年。”即补肾阳，又可益肾精，治疗肾阳虚型骨质疏松；因子8 为补骨脂、牛膝组合，补骨脂可温肾助阳，牛膝补肝肾、强筋骨、逐瘀通经，二者合用，补益肝肾同时活血祛瘀，治疗肾虚兼血瘀证的骨质疏松。

通过高频药物聚类分析，把高频药物聚为三类。C1 与经方六味地黄丸组成相同，方中重用熟地黄为君药益精填髓，配伍山药、山茱萸补益肝肾、补脾涩精，三阴并补，佐以泽泻利湿泄浊，防熟地黄之滋腻。牡丹皮清泻相火，制山茱萸之温涩。茯苓健脾渗湿，配山药补脾而助健运，三补配合三泻，以补为主，治疗肾阴精不足之腰膝酸软症[14]。”李卫华等[15]的动物实验证明六味地黄丸具有改善骨代谢、保护骨细胞等作用。许娟等[16]通过观察72 例乳腺癌AI 治疗后骨质疏松患者，治疗组服用六味地黄丸，在治疗12 个月后治疗组骨密度明显较治疗前增加，同时E2水平与对照组相似并维持在低水平；C2 中桑寄生、续断、淫羊藿、菟丝子补肝肾、强筋骨，滋补肾阳，枸杞子滋补肾阴，性平，补而不腻，加之白术黄芪二者健脾益气，柴胡疏肝理气，甘草调和诸药，九药相伍，肝脾肾并补，先后天同补，疏肝理气，使补而不滞，共成强筋健骨之功。C3 中补骨脂、杜仲均为补肝肾、强筋骨要药，骨碎补肾壮骨、疗伤止痛，配合当归补血活血，牛膝活血通经、逐瘀通痹，5 药合用活血通经、壮骨止痛，擅治乳腺癌内分泌治疗骨量丢失的肾虚血瘀证。

本研究通过总结多年乳腺癌内分泌治疗骨量丢失的中医药临床常用方，通过聚类分析、关联规则及因子分析初步总结了该疾病的用药规律，挖掘出了潜在药对与可能的药物组合。患者多使用补肝肾、强筋骨、健脾益气药物配合活血化瘀药物，取得了良好的疗效及安全性，为临床治疗提供了新思路。但潜在药物组合临床疗效还需进一步研究，另由于临床研究乳腺癌内分泌骨量丢失的中医临床观察不足，所以本研究纳入样本数量不足，期待以后有更大样本量更加完善的研究为临床治疗提供更好的依据。