刘健治疗反应性关节炎用药规律的数据挖掘研究*

王杰，刘健，2，文建庭，王馨，孙艳秋

1 安徽中医药大学第一附属医院 安徽合肥 230031 2 安徽省名中医刘健工作室 安徽合肥 230031

刘健教授为安徽中医药大学第一附属医院主任医师、博士生导师，国家临床重点专科风湿病科、国家中医药重点学科中医痹病学科、国家中医药重点专科风湿病科、国家药物临床试验机构风湿病专业学科带头人，安徽省级学术和技术带头人，安徽省重点学科中医内科学科带头人。

反应性关节炎（reactive arthritis，ReA）主要是由于关节外感染造成的无菌性关节炎，临床上还存在其它消化道、泌尿系统炎症反应[1-2]。目前，关于ReA 患者早期症状易被忽视，没有特异性诊断指标，且临床研究较少，误诊率高，给后期诊断治疗造成极大的困难[3-4]。ReA 从属于中医“痹证”范畴，但本病有其独特的病因病机特点。刘健教授根据历代医家“治痹”的理论和用药特点，结合多年临床经验，提出了“从脾治痹”的概念，确立了“健脾化湿通络法”治疗痹证，取得了显著的疗效[5-6]。

资料与方法

1 研究对象

选取2012年9月—2021年9月刘健教授诊治的159 例ReA 患者，排除合并其他自身免疫性疾病和未服用中药患者。

2 频数统计

四性、五味、十二经出现的药物在总中药数中所占比例为性味归经频率；每位药在总处方中所占比例为用药频率。

3 复杂网络分析

复杂网络分析是基于现实世界中复杂系统的复杂相互作用规律节点和边的网络模型。使用Liquorice 和多尺度骨干算法，将所有的中药作为节点，两个中药之间相互性作为连接。节点的颜色代表不同药性，药物的连接线粗细为节点的聚集程度（即药物依赖性）[7-8]。

4 聚类分析

将每个草药视为一个聚类，根据对象之间的相似性度量将n 个聚类组合形成一个新的类。其公式为[9]：

5 关联规则分析

使用SPSS Modeler 18.0 中Apriori 模块对前20 味中药进行关联规则分析，Apriori 是常用项集算法，主要说明中药在治疗ReA 中的具体规律。设置“T”为使用该中药，“F”为未使用该中药。计算公式如下[10]：

6 随机行走分加

将纳入的159 例ReA 患者，按照是否应用我院特色制剂分为中药组和中药+特色制剂组，观察2 组与ReA 患者实验室指标的改善是否存在长程关联，特色制剂为我院院内制剂，如新风胶囊、黄芩清热除痹胶囊、芙蓉膏等。随机行走模型是将每个患者的单次治疗效果当作一个点，当患者的规模达到一定程度，便形成一条随机行走路线，即成为长程关联，可用于判断患者整体疗效的改善情况。其计算公式如下[11]：

结果

1 药物的性味归经

寒性、温性、平性使用频率排名前三；苦味、甘味、辛味使用频率排名前三，见表 1。对于药物归经，以归属于脾肺肝胃经药物为主，其次是心、肾、大肠经，见表2。

表1 治疗ReA 药物性味频数分析统计表

表2 治疗ReA 药物归经频数分析统计表

2 核心处方复杂网络分析

根据复杂网络图分析可以看出刘健教授治疗ReA 核心药物为：百花蛇舌草、丹参、车前草、蒲公英、桃仁、红花、薏苡仁、茯苓、泽泻、川牛膝、徐长卿、威灵仙、忍冬藤、姜半夏、山药、透骨草、鸡血藤、豨莶草。见图1。

图1 复杂网络图

3 用药频数分析

出现频率最高的20 味中药可归纳为清热解毒药如蒲公英、白花蛇舌草、紫花地丁、连翘、土茯苓；健脾化湿药如茯苓、陈皮、薏苡仁、山药、白术；清热解毒药如白花蛇舌草、蒲公英；活血化瘀药如红花、丹参、桃仁，通络止痛药如鸡血藤、威灵仙、豨莶草、川牛膝、徐长卿、忍冬藤、透骨草四大类，见表3。

表3 刘健治疗反应性关节炎用药频数分析统计表

4 药物聚类分析

选取使用频数前20 味中药进行系统聚类分析，结果表明主要可以分为4 类：清热解毒、行气健脾类；清热化湿，利水消肿类；祛风除痹、通络止痛类；活血化瘀类，见表4，聚类情况见图2。

表4 刘健治疗反应性关节炎用药聚类结果

图2 治疗反应性关节炎用药聚类图

5 药物之间关联规则分析

关联规则分析结果表明中药药对间最小支持度为80%，最小置信度为80%，提升度为1。关联度较高的9 个药对为：薏苡仁与蒲公英、陈皮、茯苓，丹参与陈皮、蒲公英、茯苓、茯苓与陈皮、蒲公英，见表5。

表5 刘健治疗反应性关节炎常用药对关联规则

6 药物与实验室指标的关联规则分析

6.1 单味药与实验室指标 蒲公英关联于IgG、hs-CRP 下降关联度较高，茯苓关联于IgA、IgG、hs-CRP、ESR 下降关联度较高，薏苡仁关联于IgA、IgG、hs-CRP 下降关联度较高，陈皮关联于ESR、IgG、hs-CRP下降关联度较高，表6。

表6 单味药与实验室指标关联规则分析

6.2 药对与实验室指标 茯苓配伍山药与C3、C4、IgA、IgG、IgM 下降关联度较高，茯苓配伍丹参与ESR、hs-CRP 下降关联度较高，见表7。

表7 单味药与实验室指标关联规则分析

6.3 反应性关节炎患者随机行走模型评价 随机行走结果显示，中药联合新安健脾特色制剂对IgG、CRP指标的改善具有长程关联作用。明显优于单纯中药组，见表8、图3。

表8 2 组反应性关节炎患者ESR、CRP 随机行走模型评价指标

图3 2 组随机行走模型

验案举隅

李某，男，58 岁，2019年8月15日初诊。主诉：左膝关节肿胀、疼痛、活动受限2 周。2019年8月2日食用海鲜致吐泻不止，当地诊所诊为“急性肠胃炎”，经治疗后好转。2 周后出现腰骶部疼痛，再1 周后转移至右膝疼痛，当地医院复查血常规示WBC：15.09×109/L，ESR：85.00mm/h，CRP：143.00mg/L，HLA-B27（+），MRI 示：①右膝关节炎积液，右膝后方软组织水肿；②右侧骶髂关节炎。诊为“反应性关节炎”，服用药物后，关节疼痛未缓解，求诊于我科门诊。刻诊症见：少气懒言，面色萎黄，腰部、右侧膝关节发热、肿胀、疼痛，舌红，苔白腻，脉滑。中医诊断：痹症（着痹）（湿热痹阻型）西医诊断：反应性关节炎治则：健脾化湿，通络止痛 方药：蒲公英20 g，蛇舌草 20g，车前草20 g，陈皮 15g，茯苓 15g，泽泻 15g，炒麦芽 15g，炒谷芽 15g，桃仁 15g，红花 15g，威灵仙 20g，鸡血藤20g，川牛膝15g，透骨草15g，徐长卿15g，甘草 5g。7 剂，1 剂/d，水煎，早晚分服。

2019年8月22日二诊。患者服药后无不良反应，腰部、右膝关节疼痛减轻，将车前草、威灵仙各增至25g，继服。

2019年9月15日三诊。右膝关节肿痛基本消除，只存在少量关节屈伸不利，复查为CRP 1.57mg/L，将蒲公英、车前草、泽泻减至12g，患者症状好转，热邪已清，当健脾化湿以治本。后根据患者病情变化稍调整药物，诸证好转，无其他明显不适主诉，病情基本稳定。

讨论

ReA 是关节外病变感染后继发性非化脓性关节炎症，可能由遗传和炎性因子共同致病[12-15]。ReA 活动期患者发病急、关节肿胀疼痛剧烈、活动受限等临床症状多属于中医的“热痹”，经感染、过劳而致正虚无以抵御外邪，邪气日久而致湿、热、瘀痹阻于四肢经脉[16-17]。因此，本病活动期主要为湿热内蕴，痰瘀痹阻，治则当以清热健脾通络法[18-19]。

刘健教授对于ReA 诊疗有着大量的临床经验，其用药组方疗效显著。方中以寒、温、平性，苦、甘、辛味药为主要用药，常用清热解毒、健脾化湿、活血化瘀、通络止痛等药，且刘健教授尤善用药对治疗ReA，且可显著降低免疫炎症指标，如ESR、CRP、IgA、IgG 等。全方合用，共奏清热解毒利湿，健脾化湿之功。研究发现滑膜炎颗粒可显著改善膝反应性关节炎患者关节疼痛、肿胀程度等症状[20]。逐痹丹治疗ReA 可降低患者关节疼痛、晨僵时间以及视觉模拟评分、CRP 等[21]。这和本文研究结果类似，针对ReA 主要以降低免疫炎症，改善关节症状为主要方法。

综上所述，本文系统阐述了中药治疗ReA 具体组方特点，针对常用药物进行匹配分析。故刘健教授从脾治疗ReA 可改善局部循环，抑制免疫炎症反应，可显著改善患者关节肿胀疼痛，关节屈伸不利等症状，为临床用药提供借鉴。