奥美拉唑镁肠溶微丸片的制备及质量评价

赵佩，程海英，孙晓璐

（天津天狮学院 医学院，天津 301700）

奥美拉唑作为首个应用于临床的质子泵抑制剂，可有效治疗胃溃疡等消化系统类疾病[1-3]。奥美拉唑自身性质不稳定，易受到外界环境因素的影响，一定程度上限制了临床应用[4-5]。据报道，用镁对奥美拉唑进行修饰后改变了其化学结构，但不会影响药物在体内的作用机制，并且大大提升了化合物的稳定性。此外，肠溶微丸片（多单元剂型）与普通肠溶片/胶囊（单单元剂型）相比，耐酸力强，对胃的刺激更小，明显提高了药物的生物利用度[6-8]。

本文参照《中华人民共和国药典》（2020年）二部中的奥美拉唑镁肠溶片规定，采用流化床上药包衣[9]，对含药微丸直接压片，制备20 mg规格的奥美拉唑镁肠溶微丸，成品外观良好，含量合格。此外，通过对制剂处方及工艺的优化，制得了体外释放度符合要求的奥美拉唑镁肠溶多颗粒系统型片剂，并进行了处方工艺验证。

1 材料与方法

1.1 实验仪器

WBF-ⅡA型多功能流化床包衣机，重庆英格造粒包衣技术有限公司；ZP-9型旋转式压片机，聊城万合工业制造有限公司；YD-I型硬度测试仪，天津市鑫洲科技有限公司；Labcoating I型实验型多功能高效智能包衣机，深圳市信宜特科技有限公司；101-2A型电热鼓风干燥箱，天津市泰斯特仪器有限公司；E2695高效液相色谱仪，美国Waters公司；RCZ-1A型溶出实验仪，上海黄海药检仪器有限公司。

1.2 药品与试剂

奥美拉唑镁，99%，湖北兴银河化工有限公司；淀粉空白丸芯，0.25～0.35 mm，海宁维晶药用辅料技术开发有限公司；羟丙甲基纤维素E50（HPMC-E50），≥99%，美国陶氏化学；羟丙基纤维素（HPC），≥99%，美国陶氏化学；硬脂酸镁，药用级，上海迈瑞尔化学技术有限公司；滑石粉，药用级，广西龙胜华美滑石开发有限公司；丙烯酸树脂（尤特奇L30D-55），药用级，联邦德国罗姆化学公司；柠檬酸三乙酯（TEC），药用级，蚌埠丰原涂山制药有限公司；单硬脂酸甘油酯（MG），化学纯，北京迈瑞达科技有限公司；吐温80，药用级，上海阿拉丁生化科技股份有限公司）；微晶纤维素（MCC），化学纯，北京谨明生物科技有限公司；硬脂酸钠，化学纯，南京都莱生物技术有限公司；二氧化钛，药用级，江苏宏远药业有限公司；聚乙二醇6000（PEG-6000），99%，南京奥普奇医药科技有限公司；氧化铁黄，药用级，上海一品颜料有限公司；交联聚乙烯吡咯烷酮，药用级，南京都莱生物技术有限公司。

1.3 奥美拉唑镁肠溶微丸片的制备

1.3.1 含药微丸的制备

称取适量HPMC-E50，配成质量分数为3%的水溶液，搅拌均匀，过筛，备用；称取20.6 g奥美拉唑镁倒入HPMC-E50溶液中混匀后过筛，备用；采用流化床底喷工艺包衣，预热后加入22 g淀粉空白丸芯，先通同浓度的HPMC-E50溶液润湿，随后换成含药溶液进行上药。其中，雾化压力0.20～0.25 MPa，风机频率20～25 Hz，加热温度35～40 ℃，恒流泵3.5～4.0 r/min。

1.3.2 微丸包衣工艺

（1）隔离层：称取适量HPC，配制成质量分数为5%的水溶液，搅拌均匀，过筛，备用；分别称取0.7 g硬脂酸镁和8.3 g滑石粉，倒入HPC溶液中搅拌混匀，过筛，备用；采用流化床底喷工艺包衣，预热后加入含药微丸，先通同浓度的HPC溶液润湿，随后换成隔离层溶液进行包衣。其中，雾化压力0.20～0.25 MPa，风机频率20～25 Hz，包衣温度35～40 ℃，恒流泵3.5～3.8 r/min。

（2）肠溶层：分别称取0.324 g吐温80，0.81 g MG和1.62 g TEC加到适量热水中搅拌均匀；将水倒入MG乳化液中，不断搅拌冷却至室温。随后将其缓慢倒入尤特奇水分散体中，中速搅拌，过筛，备用；采用流化床底喷工艺包衣，预热后加入已包隔离层的含药微丸。其中，雾化压力0.20～0.25 MPa，风机频率20～25 Hz，物料温度35～40 ℃，恒流泵2.5～3.0 r/min。

1.3.3 肠溶微丸片的制备

分别称取88 g含药微丸、220 g MCC、0.5 g硬脂酸镁、4.5 g交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀后压片，控制片重为313 mg，片剂硬度7～9 kg/cm2。

分别称取适量二氧化钛、PEG-6000和氧化铁黄混合均匀，倒入质量分数为4%的HPMC-E50溶液中，配制成包衣液。采用滚转包衣法对片剂进行包衣，其中主机转速8～10 r/min，进风转速1 000～1 300 r/min，排风转速1 100～1 400 r/min，进风温度55～60 ℃，物料温度35～40 ℃，恒流泵5～10 mL/min。

1.4 色谱条件

色 谱 柱：Venusil ASB C18色 谱 柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流动相：pH为7.6的磷酸盐缓冲液∶乙腈=75∶25；流速：1 mL/min；检测波长：302 nm；进样量：20 μL。

1.4.1 含量测定

（1）供试品溶液配制：取自制片，分别置于100 mL棕色容量瓶中，溶剂为甲醇∶0.05 mol/L氢氧化钠=20∶80（V∶V），溶解后稀释至刻度，再精密量取5 mL溶液于置50 mL棕色容量瓶，稀释至刻度，摇匀。

（2）对照品溶液配制：精密称取奥美拉唑镁对照品（约相当于奥美拉唑20 mg），置100 mL棕色量瓶中，同供试品溶液配制方法得对照品溶液。

1.4.2 释放度考察

（1）酸中释放量。参照《中华人民共和国药典》（2020版）中溶出度与释放度测定法，采用篮法及高效液相色谱外标法对自制片在酸中的2 h释放量进行考察。

（2）缓冲液中释放量。测定供试品溶液：当酸中释放量测定结束后，在操作容器中加入预热至37 ℃的磷酸氢二钠溶液，分别在不同时间点取溶液滤过，待测，并补加相同体积的缓冲液。

对照品溶液：精密称取21.43 mg奥美拉唑镁对照品（相当于奥美拉唑20 mg），置100 mL棕色容量瓶，加10 mL乙醇溶解，稀释至刻度，摇匀。精密量取5 mL置50 mL棕色容量瓶中，稀释至刻度，摇匀。精密量取5 mL，加入1 mL NaOH溶液（0.25 mol/L），摇匀。取供试品溶液与对照品溶液滤过，按含量测定项下的方法测定。

2 结果与分析

2.1 微丸质量检测

2.1.1 微丸外观

制得的微丸成品在显微镜下观察，大小较为均一，色泽一致，表面圆整、光滑。

图1 奥美拉唑镁肠溶微丸成品图（100μm）

2.1.2 含量测定

通过测定，本品的含药规格为20.6 mg，按照外标法算得自制片含量为19.63 mg，为标示量的95.3%，RSD为0.59%，片剂含量测定合格。

2.2 影响奥美拉唑镁肠溶微丸片质量因素考察

2.2.1 隔离层对微丸质量的影响

隔离层主要是防止肠溶材料对药物产生一定的破坏作用降低药效。不同的包衣增重对药物释放有一定的影响，用HPC作隔离层材料，会形成致密的薄膜。当质量增重超过10%时便产生对药物的缓释作用，本实验设计4%、7%、10% 3个不同质量增重进行探索，结果如图2所示。当增重4%时，隔离层材料对药物产生了破坏作用，释放过快；当增重10%时，药物释放速率降低。因此最终确定隔离层质量增重为7%。

图2 隔离层对药物释放度影响

2.2.2 肠溶层对药物释放度的影响

本研究选用尤特奇L30D-55作为肠溶衣材料。当肠溶层增重较少时，微丸2 h酸中释放度大于10%，不符合药典要求；当肠溶层增重较多时，微丸片缓冲液中累积释放度不能符合药典规定。本实验设计15%、25%、35%和45% 4个不同质量增重，结果如表1和图3所示。当质量增重小于25%时，微丸耐酸力不符合药典标准；而当质量增重大于35%时，微丸片的累积释放度在45 min时小于75%。因此，确定累积释放曲线较好的肠溶层质量增重为35%。

表1 不同肠溶层质量增重的样品在酸中2 h释放度的比较

图3 肠溶层质量增重对缓冲液中药物释放度的影响

2.2.3 肠溶衣中增塑剂用量对药物释放度的影响

在肠溶衣中加入增塑剂可以提高包衣层的韧性。TEC是制剂中较为常见的增塑剂，在配制肠溶衣溶液时，TEC过多会使包衣难度加大；TEC过少时，肠溶层在微丸压片过程中会发生破裂。因此，本研究考察了质量分数分别为5%、15%、25%的TEC对药物释放的影响，如表2和图4所示。当TEC质量分数为5%时，肠溶片释放较快，且酸中释放量大于10%，说明增塑剂用量较小，韧性不足，肠溶衣容易破损；当TEC质量分数为25%时，肠溶片释放较慢，溶出曲线不理想；而当增塑剂为15%时，测定结果较好。

表2 肠溶衣中增塑剂不同用量的样品在酸中释放度的比较

图4 肠溶衣中增塑剂用量对药物释放度影响

2.2.4 不同压片辅料对片剂成型的影响

压片辅料用量配方对片剂成型效果的影响见表3。（1）MCC在直接压片中作填充剂，可改善物料流动性能。PH102粒径约90 μm，PH101粒径为50 μm，故微晶纤维素PH102粒径大，流动性较好，从处方1、2及3、4对比中可以验证处方3、4的流动性较处方1、2佳，故选用微晶纤维素PH102。（2）硬脂酸镁及硬脂酸钠在压片过程中用作润滑剂或助流剂，交联聚乙烯吡咯烷酮作崩解剂。由表3数据可知，硬脂酸镁的流动性要比硬脂酸钠的流动性好，故选用硬脂酸镁；崩解剂用量影响药物的崩解时限，当崩解剂过少时，片剂崩解时间较长，当加入崩解剂多时，药物崩解时间变短。通过综合分析崩解剂和润滑剂的用量，确定处方4为最佳处方。

表3 不同片剂辅料对片剂成型性影响

2.2.5 处方验证

依据上述工艺参数制备3批奥美拉唑镁肠溶微丸片，分别进行酸中释放量以及缓冲溶液累积释放度的测量，考察工艺的可行性，结果如表4和表5所示。数据证明该制备工艺重现性良好，可进一步用于工业化生产。

表4 三批工艺验证样品在酸中释放度

表5 三批工艺验证样品在缓冲溶液中的累计释放度

3 结论

本研究制备的奥美拉唑镁肠溶微丸片多单元片剂剂型优势在于对胃的刺激性小，耐酸力强，在胃肠道内分布面积大，生物利用度高。通过处方探索确定隔离层质量增重7%，肠溶层质量增重35%，增塑剂TEC质量分数为15%，压片辅料确定为微晶纤维素PH102、硬脂酸镁、交联聚乙烯吡咯烷酮，片剂硬度控制在7～9 kg/cm2。

通过一系列工艺探索及优化，除确定较优工艺参数外，还需要注意在包衣过程中包衣液需一直搅拌，并保证操作环境维持一定的湿度，以防静电产生。此条件下微丸沸腾状态较好，包衣结束后，料仓内壁无黏粒现象。最后三批处方验证样品数据显示，微丸含量、耐酸力及缓冲液中累积释放度均符合《中华人民共和国药典》（2020版）要求，证明此处方及工艺可行，可用于进一步的工业化生产，市场前景广阔。