《金匮要略》黄芪桂枝五物汤治疗糖尿病周围神经病变气虚血瘀证临床观察*

崔静 刘曼曼 冯珍凤 胡春平 严 军 王彩霞

（上海中医药大学联合培养单位/上海市嘉定区中医医院内分泌科，上海 201899）

糖尿病周围神经病变（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最常见的慢性并发症之一，可导致足部溃疡、坏疽，以致截肢，给患者带来极大痛苦，严重影响了生活质量[1]。目前DPN 的发病机制尚未明了，西医治疗DPN 缺乏理想的方法。近年来，中医治疗DPN 立足从整体出发，辨证论治，在本病的防治上呈现出良好的前景。黄芪桂枝五物汤源于东汉名医张仲景撰著的《伤寒杂病论》，后记载于《金匮要略》用于治疗血痹病，原著认为该病由“阴阳俱微”“加被微风”引起；以肌肤麻木不仁、疼痛、脉涩为主要症状，与DPN 临床表现相符，为治疗糖尿病慢性并发症的代表“名方”方剂，大量的文献研究已证实该方治疗DPN 的临床效果[2-4]，但是关于原方量效方面缺乏深入、系统的研究。本研究以《金匮要略》中黄芪桂枝五物汤原方比例黄芪三两、桂枝三两、芍药三两、生姜六两、大枣十二枚（按汉代计量换算为现代剂量3 天量为：黄芪45 g，桂枝45 g，白芍45 g，生姜90 g，大枣60 g，黄芪∶桂枝∶白芍∶生姜∶大枣比例为1∶1∶1∶2∶1.3），取每日黄芪15 g，桂枝15 g，白芍15 g，生姜30 g，大枣4 枚干预DNP 患者，通过观察治疗前后DPN 患者临床症状及神经传导速度，探讨黄芪桂枝五物汤治疗DPN 的效果及机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018 年1 月—2020 年7 月在上海市嘉定区中医医院内分泌门诊及病房就诊符合西医及中医诊断标准气虚血瘀证DPN 患者130 例。随机分成对照组（甲钴胺片）65 例、观察组（黄芪桂枝五物汤）65 例，由于患者依从性原因造成失访10 例（对照组6 例，观察组4 例），失访率7.69%（10/130），最终完成120 例。观察组61 例，男31 例，女30 例；年龄55～75岁，平均（58.94±11.08）岁；糖尿病病程6～30 年，平均（11.20±3.93）年；神经病变病程1～6 年，平均（2.21±0.29）年。对照组59 例，男30 例，女29 例；年龄56～75 岁，平均（60.14±12.51）岁；糖尿病病程5～30年，平均（11.47±5.51）年；神经病变病程1～6 年，平均（2.34±0.35）年。2 组患者基本资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究通过嘉定区中医医院伦理审查（嘉定区中医医院2018 年伦理审查006 号）。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准符合《中国2 型糖尿病防治指南（2017 版）》[5]中DPN 的诊断标准。

1.2.2 中医证候诊断标准气虚血瘀证参照2016 中华中医药学会发布的《糖尿病周围神经病变中医临床诊疗指南（2016 年版）》[6]，主证：手足麻木，如有蚁行，肢末时痛，多呈刺痛，下肢为主，入夜痛甚，神疲倦怠；次证：气短懒言，腰腿酸软，或面色㿠白，自汗畏风，易于感冒，腹泻或便秘；舌脉象：舌质淡紫、或有紫斑、苔薄白，脉细涩。具备全部主证及2 项次证，或3 项主证及4项次证，结合舌脉即可诊断。

1.3 入选标准纳入标准：（1）符合上述西医、中医诊断标准；（2）年龄在18～75 岁，性别不限；（3）近3 个月血糖控制平稳，糖化血红蛋白≤7.5%；（4）近3 个月未接受过中药汤剂及针灸治疗，签署知情同意书。排除标准：（1）近1 个月内发生过糖尿病酮症酸中毒等急性并发症及严重感染、肢端破溃、坏疽者；（2）精神疾病、智力障碍者和妊娠期妇女等；（3）合并有严重心脑血管疾病、肝肾功能异常、恶性肿瘤等疾病者；（4）过敏体质或对治疗药物过敏者。脱落标准为依从性差，失访，资料不全者。

1.4 治疗方法

1.4.1 对照组予甲钴胺片（扬子江药业集团南京海陵药业，国药准字H20052325，规格：0.5 mg×48 片），每次0.5 mg，每日3 次。连续治疗12 周。

1.4.2 观察组予黄芪桂枝五物汤，由上海市嘉定区中医医院药剂科统一煎制，150 mL/包，方药组成：黄芪15 g，白芍15 g，桂枝15 g，生姜30 g，大枣4 枚（按《金匮要略》原方比例1∶1∶1∶2∶1.3）。餐后30 min 时口服，150 mL/次，早晚各1 次。连续治疗12 周。

1.5 观察指标（1）观察2 组糖代谢指标，包括空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2 hPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）。（1）采用多伦多临床神经病变量表（TCSS）[7]标准评分评估患者神经症状、神经感觉、神经反射3 个部分，神经症状包括下肢的麻木、疼痛、针刺样感觉、乏力、走路不稳及上肢相似症状；如正常计0 分，存在相应症状计1 分，共6 分。神经反射包括踝反射及膝反射（双侧计分），正常计0 分，减弱计1 分，消失计2 分，共8分。感觉功能检查包括右侧拇趾的痛觉、温度觉、触压觉、振动觉、位置觉5 项，正常计0 分，异常计1 分，共计5 分。（2）中医证候积分[6,8]，主证根据症状无、轻、重，每项分别计0、2、4 分；次证根据症状无、轻、重，每项分别计0、1、2 分。（3）采用RTH861 型数字心脑肌电图仪（德国Merck 公司）检测腓总神经、正中神经的运动神经传速度（MNVC）及感觉神经传导速度（SNVC）。

1.6 疗效判定参考《中医病证诊断疗效标准》[9]《糖尿病中医防治指南》[10]。显效：DPN 临床症状和体征基本消失，平均神经传导速度增快超过5 m/s 和（或）中医症状评分减少＞90%；有效：症状和体征明显改善，平均神经传导速度增快3～5 m/s 和（或）中医症状评分减少30%～90%；无效：症状和体征未见改善或明显加重，神经传导速度无改善。总有效率=显效率+有效率。

1.7 统计学方法采用SPSS 21.0 进行统计分析。计数资料用率（%）表示，采用x2检验，计量资料用（）表示，符合正态分布，治疗前后对比采用配对t检验，组间比较成组t检验；不符合正态分布采用非参数检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者糖代谢指标比较与本组治疗前比较，2 组糖代谢指标（FPG、2 h PG、HbA1c）明显降低（P＜0.05）；与对照组治疗后比较，观察组FPG、2 h PG、HbA1c 均明显降低（P＜0.05）。见表1。

表1 2 组糖尿病周围神经病变患者糖代谢指标比较 （）

表1 2 组糖尿病周围神经病变患者糖代谢指标比较 （）

注：与本组治疗前比较，①P＜0.05；与对照组治疗后比较，②P＜0.05。

2.2 2 组患者TCSS 和中医证候比较与本组治疗前比较，2 组TCSS 和中医证候积分均明显降低（P＜0.05）；与对照组治疗后比较，观察组TCSS 和中医证候积分明显降低（P＜0.05）。见表2。

表2 2 组糖尿病周围神经病变患者TCSS 评分和中医证候积分比较 （，分）

表2 2 组糖尿病周围神经病变患者TCSS 评分和中医证候积分比较 （，分）

注：与本组治疗前比较，①P＜0.05；与对照组治疗后比较，②P＜0.05。

2.3 2 组患者腓总神经、正中神经运动神经传导速度（MNVC）及感觉神经传导速度（SNVC）比较与本组治疗前比较，2 组腓总神经、正中神经的MNVC 及SNVC 均明显增快（P＜0.05）；与对照组治疗后比较，观察组腓总神经和正中神经的MNVC 及SNVC 均明显增快（P＜0.05）。见表3。

表3 2 组糖尿病周围神经病变患者腓总神经、正中神经MNVC 及SNVC 比较 （，m/s）

表3 2 组糖尿病周围神经病变患者腓总神经、正中神经MNVC 及SNVC 比较 （，m/s）

注：与本组治疗前比较，①P＜0.05；与对照组治疗后比较，②P＜0.05。

2.4 2 组患者临床疗效及安全性指标比较观察组总有效率83.61%（51/61）、显效 率47.54%（29/61）、有效率36.07%（22/61）、无效率16.39%（10/61），明显高于对照组总有效率59.32%（35/59）、显效率20.34%（12/59）、有效率38.98%（23/59）、无效率40.68%（24/59），差异有统计学意义（x2=4.098，P＜0.05）。研究期间未见2 组患者肝肾功能、心电图、血常规、尿常规等异常改变。对照组出现食欲减退1 例，恶心1 例，呕吐1 例，皮疹1 例，腹泻1例；观察组出现呕吐1 例，腹泻1 例。上述症状较为轻微，未影响继续治疗。观察组不良反应发生率3.28%（2/61），低于对照组的8.47%（5/59）（x2=2.903，P＜0.05）。

3 讨论

DPN 的发病机制比较复杂，现代研究证明，主要与代谢紊乱、免疫炎症、氧化应激、微循环障碍、神经损伤再生障碍等有关[11]。早期诊治DPN 是改善患者预后的关键。西药治疗DPN 的有效方法目前主要为应用抗氧化剂、循环改善剂、醛糖还原酶抑制剂和神经修复药物等，但总体效果不甚满意[12]。

近年来，中医治疗DPN 取得了较好的效果[13]。病因病机方面，中医学认为DPN 因糖尿病日久，耗伤气阴，阴阳气血亏虚，血行瘀滞，脉络痹阻所致，属本虚标实证。病位在肢体脉络，所涉脏腑为肝、脾、肾等，以气血亏虚为本，瘀血阻络为标。黄芪桂枝五物汤首载于仲景《金匮要略·血痹虚劳脉证并治》，由黄芪三两、桂枝三两、芍药三两、生姜六两、大枣十二枚组成（按汉代计量换算为现代剂量为：黄芪45 g，桂枝45 g，白芍45 g，生姜90 g，大枣60 g，黄芪∶桂枝∶白芍∶生姜∶大枣比例为1∶1∶1∶2∶1.3），传统用于治疗血痹病，具有益气温补经络、活血通痹之效。方中黄芪为君药，益气培本，外可御邪，内可护营，为治肌肤麻木之要药。桂枝温经，既能助阳，又能散邪，助黄芪补气温阳，补血养血。黄芪得桂枝，则固表而不留邪，桂枝得黄芪，则邪散而不伤正，且使温通之力大增。白芍养血和血，益阴敛营，与桂枝相配，调和营卫，共为臣药。倍用生姜，助桂枝以散外邪。大枣甘润，助白芍以和营阴。姜枣相合，又可调和脾胃，二味共为佐使。五药相合，使卫阳复，营卫调和，则气血得行，筋脉通利，肌肤得养，诸症可除。本方作为经典方剂，临床用于多种疾病且疗效显著，在DNP 治疗中尤为突出，考虑与其益气温经、和营通痹功效密切相关，而这正与DNP 中医发病机制气血亏虚为本、瘀血阻络为标相一致。但目前的研究中多数为原方基础上加减，并在量效进行调整，原方的量效验证至今未有相关文献报道，本研究中继承原方中黄芪三两、桂枝三两、白芍三两、生姜六两、大枣十二枚比例，黄芪∶桂枝∶白芍∶生姜∶大枣比例1∶1∶1∶2∶1.3，取黄芪15 g，白芍15 g，桂枝15 g，生姜30 g，大枣4 枚给予DNP 患者口服12 周干预，结果证实可有效改善肢体麻、凉、痛等症状，采用TCSS 量表评价DPN 患者的临床神经病变程度，观察组黄芪桂枝五物汤治疗后神经症状、神经感觉、神经反射积分明显降低，提示黄芪桂枝五物汤可有效改善DPN 患者的周围神经功能，而进一步行肌电图检测腓总、正中神经的运动传导速度及感觉传导速度，黄芪桂枝五物汤治疗后运动传导速度及感觉传导速度均明显加快，明显优于对照组，这些均提示黄芪桂枝五物汤原方配伍比例下具有修复DPN 患者的运动及感觉神经功能的作用。但具体的黄芪桂枝五物汤中不同的量效配伍及分子生物学机制，尚需进一步研究。