半夏厚朴汤加减治疗胃食管反流性咳嗽的Meta 分析

李垚锬 丰靖雯 李新民

[河南中医药大学基础医学院（仲景学院）,河南 郑州 450003]

胃食管反流病（Gastroesophageal reflux disease，GERD）为一种常见的胃肠动力性疾病，因抗反流屏障结构或功能异常导致胃内容物反流至食管、咽喉部、口腔、肺部而引起相应的症状或并发症[1]。胃食管反流引起的咳嗽可分为2 大类，一类是伴随典型反流症状的咳嗽。《黄帝内经》最早提出“胃咳”一词，《素问·咳论》曰：“胃咳之状，咳而呕，呕甚则长虫出”[2]。《景岳全书·咳嗽》提出：“以余观之，则咳嗽之要，止惟二证……一曰外感，一曰内伤，而尽之矣”。咳嗽同时伴见呕吐、反酸、烧心等症状。另一种情况是没有典型反流症状的咳嗽，很容易被误诊为肺脏疾病[3]。早在1962 年，国外学者就发现了静息性胃食管反流（Silent gastroesophageal reflux）[3]。美国对出现食道外症状的GERD 患者的一项研究发现，患者中50%有咳嗽症状，估计治疗费用是典型GERD 患者的4～5倍[4]。目前研究表明，胃食管反流性咳嗽可能是多种因素共同作用的结果，包括微吸入，食管—气管反射、神经元功能障碍、免疫介导、精神心理因素、非胃型H+/K+-ATP 酶、产酸酶等，仍需要深入研究[5]。西医药物治疗多采用促动力剂、抑酸剂、黏膜保护剂和食管括约肌松弛抑制剂，但目前药物疗效欠佳，其复发率达78%，且疗程较久[6]。

半夏厚朴汤出自《金匮要略·妇人杂病脉证并治》：“妇人咽中如有炙脔，半夏厚朴汤主之”。原方中半夏一升、厚朴三两、茯苓四两、生姜五两、干苏叶二两。半夏厚朴汤可顺气化痰降逆止咳，现在研究表明，半夏厚朴汤具有镇呕止吐、增进胃肠道功能、抗抑郁、镇静催眠等作用[7,8]。现在临床多被用来治疗梅核气、支气管哮喘、慢性咽炎、胃炎等疾病。气顺，胃气得降通郁，邪顺胃气下降而下移，不致犯胃；痰消，肺得轻宣通降，使肺气宣降正常而助邪宣泄[9]。笔者旨在搜集关于半夏厚朴汤加减治疗胃食管反流性咳嗽的临床随机对照试验研究（RCT），应用Cochrane 系统评价方法，对半夏厚朴汤加减治疗胃食管反流性咳嗽的临床效果提供循证医学证据，并运用Meta分析对其疗效进行评估，以希望为临床提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略计算机系统检索中国学术期刊全文数据库（CNKI）、万方数字化期刊全文库、中文科技期刊全文数据库（维普）、PubMed、Cochrane Library，从数据库建立至2019 年10 月发表的期刊文献、学术论文，并手动检索文献中涉及的文献资料数据。

收集关于使用半夏厚朴汤加减治疗胃食管反流性咳嗽的随机对照试验（RCT）。中文检索词包括半夏厚朴汤、胃食管反流性咳嗽、胃咳、临床疗效，英文检索词包括gastroesophageal reflux cough、banxiahoupo decoction、gastric cough，clinical efficacy、Meta。

1.2 文献筛选与排除标准排除标准：（1）非临床随机对照试验；（2）非胃食管反流性咳嗽；（3）结局指标不符合研究要求；（4）重复发表的文献；（5）试验设计不严谨或未设置对照组的，统计学方法不恰当。由2 名研究者根据纳入与排除的标准独立筛选文献，并用事先制定好的信息统计表统计信息。提取资料信息包括文章名、作者、发表年份、出处、试验设计、研究对象、研究方法、干预措施、统计分析、不良反应等。

1.3 资料分析本研究所有数据使用RevMan 5.3 版软件进行Meta 分析，二分类变量以临床有效率比值比（OR）作为疗效指标分析的统计量，并给出95%可信区间（CI）。可采用x2对试验结果进行检验，若异质性检验结果差异无统计学意义（P＞0.05，I2＜50%），则采用固定效应模型进行疗效合并分析；若异质性检验结果差异具有统计学意义（P≤0.05，I2≥50%），则采用随机对照模型进行疗效合并分析。

2 结果

2.1 纳入基本特征与方法计算机检索数据库共获得文献263 篇：CNKI（81 篇），VIP（48 篇），Wanfang（134篇）。经过筛选后有12 篇可能符合纳入标准，仔细阅读文献题目和摘要后排除重复及不符合临床试验纳入标准的共6 篇，最终纳入6 组随机对照试验，共411 例患者（见表1）。纳入文献中，试验组采用半夏厚朴汤加减治疗（见表2），对照组采用西医药常规治疗。

表1 纳入研究基本特征

表2 纳入研究的加减半夏厚朴汤配方

在纳入的6 篇参考文献中，5篇[10-14]诊断标准均参照《咳嗽的诊断与治疗指南》作为诊断标准，1篇[15]未指明具体诊断参考标准。5篇[10,12-15]试验组接受半夏厚朴汤加减治疗，对照组接受奥美拉唑联合莫沙必利治疗；另外1篇[14]试验组接受左金丸合半夏厚朴汤治疗，对照组接受雷贝拉唑片联合枸橼酸莫沙必利片治疗。6 篇参考文献中，3篇[11-13]采用《中药新药临床研究指导原则》制定的疗效标准进行临床疗效判定，有1篇[12]采用《咳嗽的诊断与治疗指南（2015）》判定疾病治疗效果，1篇[15]未指明具体引用评分原则出处，1篇[14]未使用评分作为临床疗效观察指标。

2.2 纳入研究文献的偏倚风险评价本研究采用Cochrane协作网提供的“RCT 偏倚风险评估”工具进行偏倚风险评价，其中3 篇文献[10-12]采用随机分组法，但未能排除未知可控性因素，其余文献未涉及分组方法，均考虑高风险。6 篇文献均未提到失访与退出情况，未提到分配隐藏方法，对研究者与受试者施盲方法，风险偏倚评价结果图（见图1）。

图1 半夏厚朴汤治疗胃食管反流性咳嗽偏倚风险图

2.3 半夏厚朴汤加减治疗胃食管反流性咳嗽临床效果的Meta 分析结果经过筛选纳入的6 篇文献均报道了临床疗效，共411 例患者，包括试验组210 例，对照组201 例。6 个临床随机对照试验检验分析示：P=0.88，I2=0%，说明纳入的随机对照试验无统计学异质性，采用固定效应模型进行合并分析。Meta 分析结果示，半夏厚朴汤加减与常规西药治疗临床效果差异具有统计学意义（P＜0.00001），临床疗效合并效应量以及95%的置信区间为[RR=5.13，95%，CI（2.80，9.41）]，说明与常规西医药治疗相比，厚朴汤加减治疗胃食管反流性咳嗽在提高临床效果方面更加显著。见图2。

图2 半夏厚朴汤治疗胃食管反流性咳嗽临床效果的Meta 分析

2.4 纳入文献的发表偏倚研究对半夏厚朴汤加减治疗胃食管反流性咳嗽的临床效果进行漏斗图分析，漏斗图显示基本对称，提示存在发表偏倚程度较小。见图3。

图3 半夏厚朴汤加减治疗胃食管反流性咳嗽临床效果漏斗图

3 讨论

胃食管反流性疾病是指食管内出现炎症病变，出现黏膜损伤，一般是胃和十二指肠的内容物反流到食管造成的炎症病变[16]。在中医学观点中，反流病与肝脾肺胃气机失调有密切关系，其总的病机为胃失和降、肺失宣肃、肝失疏泄[17]。反流性咳嗽为引起慢性咳嗽的主要疾病之一，除咳嗽、咳白黏痰或阵发呛咳表现外[18]，多有其他伴随症状，如眼部症状、鼻部症状、口腔症状、咽喉症状、下呼吸道症状等，症状多样化，但无明显季节性和明确的过敏源[19]。其与肺胃关系最为密切，“此皆聚于胃，关于肺”，强调了咳嗽不离肺胃的观点，是咳证病变的中心，更是肺胃学说的理论渊源和核心内容[20]。肺气以肃降为顺，胃气以通降为和，二者皆以降为主，因此任何邪气引起的胃失通降均可影响肺的肃降功能[21]，最终导致“胃咳”。然而西医药使用促动力剂、抑酸剂、黏膜保护剂、食管括约肌松弛抑制剂、抗生素和质子泵抑制剂疗法，虽对疾病有一定的抑制作用，但难以控制疾病的复发，更难以达到根治疾病的效果。因此根据临床辨证采用半夏厚朴汤加减治疗胃食管反流性咳嗽，可起到和降胃气、宣肃肺气、疏达肝气之用，提高患者的生活质量，冀望根治疾病。

3.1 本研究的疗效分析在图2 中，研究中的OR 值均落在无效竖线的右侧，3 个研究的OR 的95%CI 横线与无效竖线相交。合并OR 值5.13，其95%CI（2.80，9.41），合并效应量的检验Z=5.28，P＜0.00001，即半夏厚朴汤加减治疗胃食管反流性咳嗽的效果优于单纯使用西医药治疗。

3.2 本研究的局限性本研究仅纳入6 篇文献，411 例患者，且仅仅搜索关于中文和英文文献，未涉及其他语言。虽然临床疗效的漏斗图大致对称，但不能排除对照组与试验组之间明显的疗效差异，可能与试验的方法学质量低下有关，有选择性报道的可能存在[22]。

3.3 对今后展望随着临床治疗的需要，目前国内循证医学发展如雨后春笋，但临床随机试验（RCT）的方法学质量仍然有待提高，希望在以后的研究中能够更加清晰明确地指出研究中随机分配序列、分配隐藏和盲法。对于临床的治疗效果应加入生活质量的评价，尽最大可能地减少主观因素造成的影响；同时，在临床研究中也应注意对于患者的回访和失访情况的具体报告，详细指出在临床随机试验中患者的脱落和退出情况，对于患者使用药物的不良反应和处理措施进行明确阐述；最后建议对于RCT 的报告应严格遵守国际CONSORT 标准，以期提高临床试验的质量和研究结果的真实度[23]。

4 小结

以往有部分研究显示，某些咽部症状，如咽喉疼痛、吞咽不顺、发音困难、声音嘶哑在接受胃食管反流病的治疗后其症状会逐渐减轻甚至消失[24]。虽然在临床治疗中使用促动力剂、抑酸剂、黏膜保护剂等对于疾病的治疗也有一定的效果，但长期使用可导致患者出现头痛、腹痛、恶心、呕吐、腹泻、便秘、皮炎、瘙痒、头晕、口干、荨麻疹等诸多不良反应[16]，因此并不建议长期使用单纯奥美拉唑、莫沙必利等药物。本研究认识到半夏厚朴汤加减治疗胃食管反流性咳嗽的临床效果相对于单独使用西医药的优越性。胃食管反流性疾病临床症状表现复杂多样，而且一些症状十分特殊，容易导致对疾病性质的误辨，反酸和烧心就是典型的例子，其表面含义很容易理解为热证，实际上却有寒证、热证、寒热错杂证之分[3]。《金匮方歌括》曰：“方中半夏降逆气，厚朴解结气，茯苓消痰，尤妙以生姜通神明，助正祛邪；以紫苏之辛香，散其郁气。郁散气行，而凝结焉有补化哉”。因而使用半夏厚朴汤加减可调畅脾胃气机，使肺清肃有权，气机升降相得，进而改善患者临床症状，以期促进患者痊愈[11]。

综上所述，临床治疗胃食管反流性咳嗽根据患者的体质的差别、寒热症状的不同，针对性加减用药，能够显著提升胃食管反流性咳嗽的临床疗效。但由于本研究的群体仍然较小，研究方法质量尚待进一步提升，因此还应进一步完善以上几点，运用更大样本量、更加严谨的研究方法继续完善半夏厚朴汤加减治疗胃食管反流性咳嗽的临床效果与安全性，展现中医学的辨证论治特色。