肝吸虫感染对NAFLD患者脂肪代谢及肝纤维化的影响*

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)包括单纯性肝脂肪变性、脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化和肝硬化。NASH和肝纤维化被认为是NAFLD疾病进展的分水岭。广西地区素有嗜食鱼生及螺类的偏好，导致广西地区的肝吸虫(华支睾吸虫)感染率远较除广东外的中国其他地区高

。由于NAFLD的高发病率及肝吸虫感染在广西地区流行，临床上常见两病并发。已有研究发现，肝吸虫感染可促进肝纤维化进展，这与肝吸虫排泄分泌产物(ESP)相关；另有文献报道肝吸虫排泄分泌产物中的华支睾吸虫溶血磷脂酶(Cs LysoPLA)有抑制ERK1/2及JNK2信号通路，从而减轻胰岛素抵抗(IR)，改善NAFLD患者脂肪代谢

。本文就肝吸虫感染在临床上对NAFLD患者脂肪代谢及肝纤维化的影响进行回顾性分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 随机选择2019年3月至2020年5月在我院肝病科门诊及住院诊断的NAFLD合并肝吸虫病的患者45例设为肝吸虫组，45例NAFLD患者为对照组。排除标准：排除同时患有病毒性肝炎、酒精性肝病、药物性肝损害、肝豆状核变性及自身免疫性肝病等可导致肝功能损害、肝纤维化、肝硬化的患者。因数据采集不全等不可控因素，肝吸虫组脱落6例，对照组脱落2例。最终纳入病例数肝吸虫组39例，对照组43例。

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1.2 诊断标准

1.2.1 NAFLD诊断 患者的诊断均符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018更新版)》中的标准

：①无过量饮酒史(男性饮酒折合乙醇量<30 g/d,女性<20 g/d)；②除外酒精性肝病、基因3型丙型肝炎病毒感染、自身免疫性肝炎、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定肝病患者；③除外药物、全胃肠外营养、炎症性肠病、乳糜泻等导致脂肪肝的特殊情况者；④血清转氨酶、谷氨酰转肽酶、转铁蛋白升高等肝脏生物化学异常者；⑤除外可以导致肝脏生物化学异常和肝硬化的其他原因；⑥符合脂肪性肝病的影像学诊断标准；⑦肝组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。同时具备上述①～⑤项和第⑥或第⑦项中任何1项者即可诊断为NAFLD。

2.2 两组患者肝功能检测结果 见表1。

1.3 病例资料提取 收集两组患者的临床资料，包括：性别、年龄、BMI指数；肝功能：谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)；肝纤维化指标四项：透明质酸(HA)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前胶原(PⅢP)、层黏连蛋白(LN)；血脂：总胆固醇(Chol)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)；无创肝纤维化检测(Fibro Touch)：肝脏硬度值、脂肪衰减指标。

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2 结果

2.3 两组患者肝纤维化指标检测结果 见表2。

1.2.2 肝吸虫病诊断标准 采用2009年《华支睾吸虫病诊断标准》

：①流行病学史：有生食或半生食淡水鱼、虾史,并有在流行区生活、工作、旅游史；②临床表现：消化系统症状如畏寒发热、头痛、食欲不振、恶心、乏力、腹胀、腹泻、右上腹痛等,以及诸多体征如肝大、黄疸、外周血嗜酸性粒细胞增多等,常并发胆囊炎、胆结石。儿童可出现生长发育障碍等。③实验室检查：酶联免疫吸附试验 (ELISA) 、B型超声波检查等实验室检查的表现符合肝吸虫特征、粪便检测肝吸虫卵阳性。

我国成人NAFLD的发病率为15%～30%之间，且呈不断上升趋势。而肝吸虫病是最为流行的食源性人体寄生虫病，临床上常见两种疾病并发

。广东省疾控中心寄生虫防控所2015年的一项调查显示广东省成人及儿童的肝吸虫感染率仍高达4.90%，同年启动的第三次全国人体重点寄生虫病现状调查显示全国农村肝吸虫感染率0.23%，且95%集中在广东、广西及黑龙江

。肝吸虫病的主要传播途径是经口传播，进食鱼生是成人感染该病的主要危险因素。就易感人群而言，肝吸虫病与性别、年龄、种族无关，但在本研究中男性患者的数量明显多于女性，这可能与当地男性喜用鱼生佐酒的饮食习惯有关。

2.1 两组患者一般资料收集结果 对照组男21例，女22例；年龄17～76岁，平均(48.44±15.20)岁。肝吸虫组男32例，女7例；年龄(16～66)岁，平均(46.95±10.76)岁。两组患者在年龄方面比较，差异无统计学意义(

>0.05)，性别比较，差异有统计学意义(

<0.05)。

2.5 两组患者血脂检测结果 见表4。

2.4 两组患者肝脏硬度值、脂肪衰减、BMI检测结果 见表3。

3 讨论

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NAFLD合并肝吸虫感染患者肝脏脂肪含量比单纯NAFLD患者的明显降低，这可能与下列机制相关：①JNK2具有促进胰岛素受体底物IRS1、IRS2的丝氨酸磷酸化,拮抗其酪氨酸磷酸化水平,从而影响胰岛素受体信号转导,导致肝脏IR，而Cs LysoPLA能够抑制JNK2活化，间接影响IR，减轻肝脏脂肪沉积

。②Cs LysoPLA抑制ERK1/2活化，减少SREBP-1c的表达，下调脂肪酸合酶的表达进而减少脂肪酸的合成，正向调节胰岛素信号通路，减轻IR，从而改善NAFLD

。

肝吸虫成虫常寄生在肝的次级胆管中，其排泄分泌产物能够刺激内皮细胞，激活炎症反应，扩张胆管、增厚管壁、引起管周炎症及黏膜增生，常导致胆囊炎、胆管炎发生，最终激活肝星状细胞(HSC)促进肝纤维化，严重者引起胆汁性肝硬化，甚则引发胆管癌

。但在本研究中肝吸虫组患者的ALT、AST与对照组无显著性差异，这可能与Cs LysoPLA抑制JNK2的活化的机制有关。JNK2可直接激活caspase-8诱发凋亡，也可使促凋亡蛋白Bim磷酸化,抑制Bim依赖性细胞凋亡途径，具有促凋亡和抗凋亡的双重作用

。

两组患者的肝脏硬度值均大于7.3 kPa，说明肝脏纤维化程度有一定的进展，这可能与Cs LysoPLA对纤维化的双重作用有关。Zhang等

研究发现Cs LysoPLA 通过刺激人肝星状细胞系LX-2细胞活化标志分子及促纤维化基因的表达来促进肝纤维化进展。Zhou等

发现Cs LysoPLA能够通过抑制Smad3、ERK1/2、JNK2的活化，来减弱LX-2细胞对转化生长因子-β1(TGF-β1)的反应，即HSC活化和迁移，从而抑制肝纤维化。对此，候珠秀等

进行了更深层次的研究，发现Cs LysoPLA在感染初期浓度较低时能够促进肝纤维化，而在浓度较高时则抑制肝纤维化。

肝吸虫感染对NAFLD患者的肝脏脂肪沉积具有一定的改善作用，这一结果对NAFLD的治疗具有一定的研究价值。

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