1例慢性乙型肝炎合并范可尼综合征患者的中西医治疗经验分享*

1 病历资料

患者,吴某某，男，56岁，2011年7月因“发现乙型肝炎表面抗原阳性，右胁部不适1月”于广东省中医院肝病科门诊就诊。症见：觉右胁部胀闷不适，伴乏力，疲倦，纳眠可，二便调。患者1991年体检发现HBsAg阳性，2001年因肝功能异常在当地医院诊断为CHB，并开始服用LAM抗病毒治疗，未系统复查。患者既往有双肾结石病史，无糖尿病、高血压病史。否认乙型肝炎家族史及肝硬化肝癌家族史。辅助检查(2011年7月14日)：肝功能：谷氨酰转移酶69 U/L，总胆汁酸15.7 μmol/L；核苷类似物耐药基因分析提示YMDD变异：单一突变型(检出YIDD)；HBV DNA 6.32×10

IU/ml；甲胎蛋白正常；两对半定量：HBsAg 866.7 COI，乙型肝炎e抗原(HBeAg)1 343 COI，乙型肝炎核心抗原(HBcAb) 0.007 COI。

治疗方面，结合DNA测序法检测核苷类似物耐药基因分析：提示YMDD变异，为单一突变型(检出YIDD)，提示HBV DNA聚合酶活性区发生变异，考虑LAM耐药

，2011年7月加用ADV 10 mg/d抗病毒治疗，中医辨证为胁痛(肝郁脾虚证)，方以柴芍六君汤加减，经治疗后患者HBV DNA逐步下降，2012年12月复查HBV DNA 2.9×10

IU/ml；肝功能、肾功能正常；2013年6月复查HBV DNA 3.11×10

IU/ml；考虑病毒学应答不佳，再行核苷类似物耐药基因分析，结果提示LAM耐药相关的rtM204V+rtL180M位点变异，遂改用ETV 0.5 mg/d联合ADV 10 mg/d抗病毒治疗，2014年4月复查HBV DNA <500 IU/ml，达到了病毒学应答。

冗余分析及方差分解结果显示，水分因子和能量因子两者能解释科尔沁沙地物种丰富度65.5%的变异(图5：a + b + c)；水分和能量因子的单独解释率分别为2.1%和16.2%。

本例患者2001年开始接受LAM单药治疗，未系统检查，2011出现病毒变异后加用ADV抗病毒治疗，因应答欠佳改用ETV+ADV抗病毒，2014年4月达到病毒学应答，2015年12月出现范可尼综合征，ADV引起范可尼综合征多发生于用药后3～8年，本例患者是在用药4年左右出现症状，遂停用ADV，并给予补磷，补钙，补充骨化三醇，但患者症状缓解并不明显。虽然，低磷性骨软化症伴骨质疏松对补充磷和维生素D的反应良好，但是否应用双膦酸盐类药物治疗，临床上尚存在争议。Qian等

报道称，应用双膦酸盐类药物会加重患者的低磷血症，停用后血磷指标好转，从而推测双膦酸盐类药物可能会加重低磷血症患者病情；而Koda等

报道，长期口服ADV治疗乙型肝炎的患者出现低磷性骨软化症，临床表现为骨痛，补充维生素D制剂及磷酸盐产品可迅速缓解患者关节疼痛。本例患者在加用阿伦磷酸钠抗骨质疏松治疗后，ALP及关节疼痛迅速得到好转，此患者对双膦酸盐类药物反应良好，可能与其同时应用骨化三醇治疗相关。患者早期因经济原因不同意改用TDF治疗，维持ETV单药治疗，很快出现HBV DNA病毒学突破，ETV虽然加量至1mg后仍不能达到病毒性应答，2018年10月改用TDF治疗后，很快就达到病毒学应答，但同时也出现血磷下降伴轻微关节疼痛。据报道，使用TDF的患者的范可尼综合征发生率为5.50/1 000人年

，提示患者服用ADV引起的范可尼综合征，改用TDF治疗也可能会诱发低磷性骨软化症，2020年1月患者改用TAF抗病毒治疗后，血磷恢复正常，关节不适症状消失。

对于老年人心血管患者精神护理做的好与坏，是治疗能否成功的关键，因此，在护理上要及早的消除不配合治疗的思想因素，让我们的治疗及护理工作更为高效。

2 讨论

ADV主要经过肾脏排泄

，肾小管阴离子转运蛋白-1对本药有较强的亲和力，可以主动摄取ADV，使其在肾脏近曲小管浓度升高，抑制了近曲小管细胞的线粒体DNA聚合酶γ，使肾小管线粒体DNA数量明显减少甚至耗竭，导致肾小管功能障碍，影响肾脏对磷的重吸收，导致低血磷性骨软化症(HPOM)，出现骨骼矿化功能障碍和骨质疏松，进一步可进展出现FS，甚至引发肾功能衰竭，主要症状是腰骶椎、长骨和骨盆等骨骼出现不同程度的进行性骨痛及活动受限。HPOM早期无典型临床表现和特异性诊断指标，易发生误诊误治，加重疾病进展

。根据文献报道，对于长期服用阿德福韦酯引起的范可尼综合征的患者，在调整用药及补充钙、磷酸盐制剂后的3个月内，大多数患者骨痛、乏力等症状明显改善，而生化指标的恢复则主要集中在调整用药后的3～4个月

。但也有因服药时间过长，造成恶液质及多脏器损害，虽然经停用ADV和综合救治措施，但最终因全身多脏器功能衰竭死亡的病例报道

。因此临床对长期服用ADV治疗的CHB患者，应警惕HPOM和肾功能损害，及时诊断和调整治疗方案，逆转肾功能损害，改善疾病预后，避免对患者造成不可逆损伤

。

范可尼综合征(FS)是由近端肾小管功能受损导致的多种中小分子物质重吸收障碍综合征，该综合征由Fanconi于1931年首先报道。临床主要表现为近端肾小管酸中毒、肾性糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿(低磷血症)、碳酸盐尿和尿酸尿(低尿酸血症)、低钾血症和低钙血症等

。Fanconi综合征分为遗传性和获得性两种，遗传性与多种先天性代谢缺陷相关，如高半乳糖血症

、高酪氨酸血症

、果糖不耐受

、胱氨酸病

、Wilsion′s病

和Lowe病

等等；而获得性范可尼综合征多见于多发性骨髓瘤、干燥综合征、暴露于某些毒素或药物后。

现患者仍门诊随诊，现患者无骨痛，无活动受限等临床表现，2021年6月复查HBV DNA<100 IU/ml、ALP 107U/L、Cr 99 umol/L、P 1.07 mmol/L，均在正常范围，但2021年10月行高灵敏度提示HBV DNA 28 IU/ml(雅培试剂)，提示存在低病毒血症情况。2022年3月复查高敏HBV DNA<10 IU/ml(雅培试剂)，提示达到病毒学应答。目前仍在继续治疗中。患者抗病毒治疗经过如图1所示。治疗过程中ALP、P、Cr、eGER的变化趋势分别如图2、3所示。

中医药对范可尼综合征的治疗论述较少，米秀华等

认为该病应属“虚劳”范畴之肾阴虚证，或属于中医骨痿证。肾主骨生髓，肾虚骨无所主故出现骨痛，甚则出现骨折，肾主生长，发育，肾精亏损，而出现低磷等代谢障碍。梁萍茂等

也认为范可尼综合征治疗需从肾论治，自拟固肾壮骨汤治疗4例后天因素导致的范可尼综合征，疗效较好，并认为此病易引起低钾，应避免大剂量使用容易导致低钾的中药，如甘草。

2015年12月患者开始出现双膝及双踝关节酸痛不适，伴跛行，休息后不能缓解，碱性磷酸酶(ALP)升高和血清磷(P)下降，请骨科会诊后会诊意见为腰椎管狭窄。给予扶他林，益肾蠲痹丸治疗后症状不能缓解，出现关节疼痛不适，活动稍受限，休息后不能缓解。2016年6月行骨密度检测提示骨质疏松，股骨结构分析提示左股骨颈，粗隆间屈曲应力强度下降；2016年7月复查肝功能：ALP 331 U/L；肾功能正常；P 0.86 mmol/L；HBV DNA 2.56×10

IU/ml。结合用药史，考虑范可尼综合征，遂停用ADV，并给予碳酸钙D3片(0.6 g/d)补钙，骨化三醇软胶囊(0.25 ug/d)补充骨化三醇，因当时中性磷溶液获得困难，改予多维元素片 (1片/d)补磷治疗，中药以补益肝肾为法，方以六味地黄汤加减，经治疗后患者症状较前改善，但仍不能完全缓解，请骨科会诊后，建议加用阿伦磷酸钠 70 mg/周，经抗骨质疏松治疗后，患者症状逐渐好转，关节疼痛症状明显好转，活动无受限。抗病毒方面因当时TDF获得困难，继续维持ETV 0.5 mg/d单药治疗，2017年11月改用ETV 1 mg/d。2018年9月再次复查HBV DNA 5.8×10

IU/ml，仍未达到病毒学应答，2018年10月开始改用TDF 300 mg/d抗病毒治疗，患者病毒迅速得到控制，2018年11月复查HBV DNA <100 IU/ml。但同时患者又再次出现P下降并伴有轻微关节不适，2019年12月复查肝功能：ALP 101 U/L；肾功能：肌酐(Cr) 106 umol/L，肾小球滤过率(eGFR) 68.21；P 0.84 mmol/L；HBV DNA <100 IU/ml。考虑患者P下降与TDF有关，文献报道TDF的使用也会导致出现范可尼综合征，遂于2020年1月开始改用TAF 25 mg/d抗病毒。治疗后患者得到持续病毒学抑制，P也恢复正常。期间患者因长期肾结石病史，于2020年3月患者因“右输尿管结石并肾盏扩张积液”出现Cr升高，在我院行 “肾结石去除术+输尿管支架植入术”，术后Cr逐步下降。

从患者整个病程分析，患者血肌酐水平一直维持在100 umol/L左右，2020年3月因右输尿管中下段结石并肾盏扩张积液在我院行肾结石去除术+输尿管支架植入术，当时查血肌酐152 umol/L，术后肌酐逐渐恢复到正常水平，发生范可尼综合征时患者的肌酐并没有明显上升，而主要表现是ALP的升高和血清P的下降，并伴有关节疼痛不适，活动受限。因此在NAs抗病毒治疗过程中，不仅要定期复查肾功能(治疗第1年每3个月监测1次eGFR，以后每6个月监测1次)，同时也要监测ALP、P和β2微球蛋白变化，必要时进行骨密度及ECT等检查，警惕药物相关低磷骨软化症范可尼综合征的发生。

本例患者抗病毒的历程就是乙型肝炎抗病毒药物的发展史，患者最终换用TAF治疗后达到持续病毒学应答及肝功能复常，骨肾损害也得到逆转。中医药治疗慢性乙型肝炎方面，广东省名中医池晓玲提出肝郁脾虚证多贯穿慢性乙型肝炎的始终

，中医辨证论治多以疏肝健脾为法，然而久病及肾，加上药物对骨肾的影响，因此对于慢性乙型肝炎合并范可尼综合征的中医治疗，我们也立足于从肝肾论治，以滋阴养肾、填精壮骨、兼顾疏肝健脾为治法，取得较好临床疗效。

(3)将位于人行横道上游10 m的公交停靠站移至人行横道下游处，减少行人过街的视线阻碍，同时也能减缓此处的人流拥堵现象。

综上，对临床上TDF/ADV相关范可尼综合征CHB患者，多建议换用ETV进行抗病毒治疗；但对于经治史复杂患者，特别LAM耐药患者，应优选TAF而非ETV。此外治疗过程中应注意患者病毒学指标、肝肾功能、钙磷代谢及骨代谢相关指标的监测，而患者在2021年10月行高敏HBV DNA检测提示存在低病毒血症，也提醒我们对于LAM耐药患者，调整抗病毒方案后需选用高敏HBV DNA检测来确定患者是否达到完全性病毒学应答，这对患者的治疗及预后具有重要意义。

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