代偿期乙型肝炎肝硬化患者疾病进展的影响因素分析*

HBV感染是世界性的公共卫生问题，全球每年约有88.8万人死于HBV感染相关疾病，我国有约77%的肝硬化患者源于HBV感染

。肝硬化常呈隐匿性起病，代偿期可无明显临床症状，随着疾病进展可发展为失代偿期、出现多种并发症，甚则癌变及死亡。因此，延缓代偿期肝硬化进入失代偿期、减少并发症、防止癌变是肝硬化的治疗目标。本研究采用回顾性研究，以随访5年的代偿期乙型肝炎肝硬化患者为研究对象，评估其生存情况，探讨疾病进展的影响因素，为降低肝硬化疾病进展风险提供一定的依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2013年1月1日至12月31日在上海中医药大学附属曙光医院超声下诊断为代偿期乙型肝炎肝硬化的609例患者为研究对象。代偿期乙型肝炎肝硬化的诊断依据参照中华医学会肝病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》

。纳入符合诊断依据并在该院定期随访5年、有较完整的临床及预后资料的患者；排除合并其他嗜肝病毒感染、非嗜肝病毒感染、其他肝脏相关性疾病、失代偿期肝硬化或并发有原发性肝癌患者及存在严重原发性疾病、存在转移性肝癌或临床资料、相关检查检验结果及随访资料缺失的患者。

1.2 研究方法

那柿饼很甜的。老陈说，你尝尝，很有嚼头。老陈拿了一个搁在茶几上的柿饼，说你尝尝，很好吃的。老陈看着我，似乎我不吃，他就一直那样拿着。我无可奈何，接过那个柿饼，咬了一口。老陈看着我咀嚼着，说怎么样，我说得没错吧。是不是很甜啊。

1.2.1 终点事件 本研究以患者疾病进展(截至2018年12月31日)为终点事件，包括进展为失代偿期、出现多种并发症、发生肝癌、死亡等，将患者分为疾病进展组和疾病未进展组。失代偿期肝硬化诊断标准参照《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》

，肝癌诊断标准参照《原发性肝癌诊疗规范(2011年版)》

。

乙型肝炎肝硬化患者疾病进展的原因尚不完全明确，可能与病毒感染、饮酒、高龄、肥胖、肝功能异常等诸多因素协同作用有关

。研究表明，代偿期肝硬化患者的5年生存率为80%～86%，病情进展至失代偿期后5年生存率仅14%～35%，肝癌的发生率也随之提高

。本研究纳入的609例代偿期乙型肝炎肝硬化患者中，疾病无进展率76.5%，1年、3年、5年疾病无进展生存率分别为94%、83%、73%。影响疾病进展的独立预后因素包括性别、年龄、肝病家族史、抗病毒治疗、HBV DNA、Alb水平、PLT水平、AFP水平，其中女性、抗病毒治疗为保护因素，其余均为危险因素；其进展还可能与饮酒史、并发糖尿病史、病程中肝功能反复异常等因素有关。

结合京港澳高速公路涿州(京冀界)—石家庄段改扩建工程，分析了地基处理前后，新老路堤表面工后沉降和横坡度的变化规律，研究了工后沉降作用下的路面结构层附加应力响应，计算了路面结构层的强度发挥率，并确定了应力控制层，制定了合理的差异沉降控制标准和经济有效的地基处理措施。主要结论如下：

2.1 代偿期乙型肝炎肝硬化患者一般资料及疾病进展情况 根据纳入标准和排除标准，本研究共纳入代偿期乙型肝炎肝硬化患者609例，其中男432例(70.94%)，女177例(29.06%)；年龄24～79岁，平均(51.9±10.83)岁；肝硬化病程(3.1±3.97)年，最长35年。在纳入的609例患者中，经病历资料随访，截至2018年12月31日，发生疾病进展患者143例(23.48%)，其中117例发生肝癌，52例进展至失代偿期或发生并发症，15例患者死亡。609例患者的平均疾病无进展生存时间63.00(95%

=61.694～64.305)月；1年、3年、5年疾病无进展生存率为94%、83%、73%(图1)。

2 结果

1.3 统计学方法 运用SPSS 25.0统计软件对数据进行分析，以

<0.05为差异有统计学意义。用危险度测量危险因素与疾病进展的相关程度；用相对危险度(RR)及RR 95%

表示。计数资料采用频数、构成比、率等进行描述，运用卡方检验进行组间比较。应用寿命表法计算患者1年、3年、5年疾病无进展生存率，绘制生存曲线；采用Log-Rank检验进行单因素分析，COX模型进行多因素回归分析。

我国天然气生产和供给能力也持续增强。2017年，我国生产天然气1480.3亿立方米，同比增长8.2%，在全世界天然气生产国中增速最快。不过，天然气需求增长更快，爆发式的增长造成了短期的天然气供应出现了问题。从我国天然气产量可以看出，国内天然气正处于很辉煌的发展时期，但现阶段供应主要体现在进口方面。2017年，我国天然气进口量快速增长至946亿立方米，占天然气消费的40%。

3 讨论

1.2.2 临床资料收集 综合查阅上海中医药大学附属曙光医院临床数据中心，收集患者临床资料，包括性别、年龄、病程、疾病进展情况、家族史、饮酒史、治疗史、实验室检查(如肝功能、肾功能、血常规、甲胎蛋白、HBV DNA等)及影像学检查结果(如腹部超声、CT、MRI等)，并计算MELD评分。

2.2 代偿期乙型肝炎肝硬化患者疾病进展的影响因素运用Kaplan-Meier法对各因素进行单因素分析发现，年龄、肝病家族史、并发糖尿病史、饮酒史、抗病毒治疗，及病程中肝功能(AST、TBil、Alb)、Scr、PLT、PT、AFP、HBV DNA、MELD评分等因素与患者疾病进展有关(

≤0.05)。COX多因素回归分析显示，性别、年龄、抗病毒治疗、肝病家族史、Alb水平、PLT水平、HBV DNA、AFP水平为代偿期乙型肝炎肝硬化患者疾病进展的独立影响因素，其中女性、抗病毒治疗为保护因素，其余均为危险因素。见表1、2。

研究表明，全世界范围内女性肝硬化患者发生肝癌风险低于男性

，Keng等

认为可能与雄激素通过介导DNA损伤和氧化应激促进肝癌发生而雌激素具有抑制肝癌发生作用有关。Mittal等

研究发现，慢性乙型肝炎患者由肝硬化发展至肝癌的风险随年龄升高而增长，40岁以上患者尤甚。诸多研究表明，家族史是肝硬化疾病进展的重要危险因素之一。孙燕等

通过一项20年的前瞻性队列研究发现一级亲属肝癌史与原发性肝癌发生密切相关。本研究发现，女性患者肝硬化疾病进展的发生风险是男性的0.594倍；年龄大于60岁的患者疾病进展风险是60岁及以下患者的2.029倍；无肝病家族史患者的疾病进展风险是有肝病家族史者的2.031倍。

病毒性肝炎是导致肝硬化疾病进展诸多因素中的最主要因素之一。张瑶

研究表明，乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗24周时病毒学应答不佳是其发生肝癌的独立危险因素。张敏杰

也发现，抗病毒治疗的乙型肝炎肝硬化失代偿期患者肝癌发生率、死亡率较对照组均降低。目前《指南》认为

，存在肝硬化的客观依据，不论ALT和HBeAg状态，只要可检测到HBV DNA，均应进行积极的抗病毒治疗。本研究认为，抗病毒治疗后患者疾病进展风险为未抗病毒患者的0.431倍，而HBV DNA阳性患者疾病进展风险是阴性患者的1.832倍。

2）分析智慧城市需要具备的功能，结合智慧城市理念规划设计的现代化新型城市要求具备多种功能，尤其需要具有信息化功能；

此外，本研究还发现，白蛋白反复降低、血小板反复降低、甲胎蛋白反复升高均是引起肝硬化疾病进展风险升高的独立危险因素。肝硬化患者肝细胞受损，肝脏合成功能减弱，常并发低蛋白血症并引起腹水形成，因此白蛋白与肝硬化的预后相关

；Bai等

则通过Meta分析发现白蛋白水平降低可能增加肝硬化患者肝性脑病的严重程度。Vinholt等

发现肝硬化患者血小板功能的降低与病情严重程度和预后密切相关。Wang等

则认为AFP水平对鉴别AFP升高的慢性肝病是否进展为肝癌及其预后有重要的参考价值；AFP对肝癌的诊断意义可能与肝细胞发生损伤时肝细胞再生、肝脏干细胞的子代合成甲胎蛋白的能力增加、血清中甲胎蛋白的水平也随之升高有关

。

本研究表明，接受抗病毒治疗肝硬化患者及女性肝硬化患者疾病进展的风险较低，年龄>60岁、有肝病家族史、HBV DNA阳性(未接受治疗或抗病毒效果欠佳)、Alb水平反复偏低、PLT水平反复偏低、AFP水平反复升高患者，疾病进展的风险更高。但本研究仍存在一定的局限性，纳入研究对象均为中医综合性医院就诊患者，存在一定偏倚，纳入研究因素仍有所欠缺，还有待进一步开展前瞻性研究、采集全面临床信息以进行更准确的深入研究，提供更可靠的循证医学证据。总而言之，临床中对于高龄患者及存在肝病家族史的患者要更加严密监测病情，及时采取相应治疗措施，必要时积极抗病毒治疗。同时还应注重肝硬化患者的营养支持，对于 AFP 升高的肝硬化患者应更为谨慎，加强定期复查，及时治疗。

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