肝功能持续正常慢性HBV感染者临床和肝组织学特征分析*

部分慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者起病隐匿，表现为肝功能正常，传统意义上认为，慢性HBV感染、转氨酶正常的患者均为无肝损害的患者，不建议进行抗病毒治疗。但既往研究发现，高达1/3的ALT正常慢性乙型病毒性肝炎(CHB)患者发生了明显的肝脏坏死性炎症和纤维化

，临床需要积极抗病毒治疗，但目前临床上对肝功能持续正常的HBV感染者关注不够。为此，我们通过对181例经肝组织活检的肝功能正常HBV感染者进行了分析，以明确这一特殊人群的临床和病理学特征。

1 资料与方法

1.1 病例来源 收集2017年8月至2019年8月在我院住院并行肝组织活检的肝功能正常慢性HBV感染者181例。本研究经医院伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

虫害类生物防治包括“以虫治虫”(利用天敌昆虫防治害虫包括利用捕食性和寄生性两类天敌昆虫)、“微生物治虫”(括利用细菌、真菌、病毒等昆虫病原微生物防治害虫)，病毒类防治因子一般只寄生一种昆虫，专化性较强[35]。

1.2 纳入标准 ①乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)阳性至少6个月；②肝组织活检前至少1年，天门冬氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)每3个月检测1次，均处于正常水平；未接受护肝降酶治疗；③HBV DNA水平>1 000 IU/ml；④未接受过抗病毒治疗。

1.3 排除标准 ①其他肝炎病毒感染(如HCV、HDV、HEV等)者；②酒精性肝病(酒精摄入量，男性>30 g/日；女性>20 g/日)、脂肪性肝病、自身免疫性肝病、代谢性肝病者；③其他类型肝损害者。

绣襦香风阵阵来，粉红衣裳荷花裁，巧笑盈盈，牵着大鹏小鲲，站在抱日台暖黄朝阳中等候着湿淋淋如水老鼠般依次由落星湖中钻出来的四个人的，不是花圣宇晴，却是谁？可站在她身边，长身危立，紫襦黑衣，面如白玉，黑须漆漆，一手拈须，四十开外，沉静如水的中年男子，他是谁？他高大的身形为什么这么眼熟，这位大叔，好像在哪里见过……

2.4 肝组织炎症程度、肝纤维化程度与临床指标的关系分析 见表3。

三是建立食品药品网格化管理工作机制。由食药工作站牵头组建了校内所有食品药品经营点，包括门面出租商铺经营户的网格化电子档案，配合食药监管部门严格管理，发现问题及时整改，有效地杜绝无证经营、超范围经营现象。

1.4 研究方法 所有纳入研究的患者，详细记录性别、年龄。在患者肝组织活检术当天，采集空腹静脉血标本。检测ALT、AST、γ-谷酰转肽酶(GGT)、HBeAg、HBV DNA、WBC和PLT水平。行肝脏活组织检查，获取肝组织标本，经固定、包埋、切片，常规HE染色及网状纤维染色，固定一名有经验的病理医师读片。病理诊断标准按《病毒性肝炎防治方案》

中的肝组织病理学诊断标准行肝脏炎症分级(G0～4)和纤维化分期(S0～4)。以肝组织炎症G2为界，将患者分为肝组织轻度炎症组(G0～1)和中度炎症组(G2～4)；以纤维化程度S2为界，分为无显著纤维化组(S0～1)和显著纤维化组(S2～4)。

2 结果

慢性HBV感染可持续损害肝脏，可进展至肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌(HCC)等终末期肝病。但部分慢性HBV感染者起病隐匿，表现为肝功能正常，既往临床认为此类患者肝脏无损伤。2017年的一项研究发现，持续ALT正常的CHB患者中，高达36.5%和15.5%出现明显的坏死性炎症(Knodell活性指数≥7)和纤维化(Ishak纤维化评分≥3)

，提示肝功能正常并不代表肝脏无损伤。目前启动抗病毒治疗是综合考虑ALT、HBV DNA和肝组织炎症/纤维化结果

。因此，临床上对于肝功能正常的HBV感染患者是否需要进行抗病毒治疗存在争议。

2.2 轻度炎症组和中度炎症组患者临床一般资料收集结果 见表1。

2.3 无显著肝纤维化组和显著肝纤维化组患者临床一般资料收集结果 见表2。

分别将不同炎症分组、纤维化分组慢性HBV感染者年龄、性别、肝功能指标、HBeAg、HBV DNA水平进行比较。同时采用Spearman相关分析、二分类逻辑回归分析患者的一般特征和临床参数与肝脏病理改变的相关性。

3 讨论

2.1 患者一般资料 本研究所纳入的181例患者，男119例，女62例；年龄14～62岁，平均(29.96±10.05)岁；肝组织炎症活动度分级G0 59例(32.6%)、G1 86例(45.7%)、G2 14例(7.7%)、G3 15例(8.3%)、G4 7例(3.9%)；纤维化程度分期S0 63例(34.8%)、S1 80例(44.2%)、S2 15例(8.3%)、S3 16例(8.8%)、S4 7例(3.9%)。

肝组织活检术是评估HBV感染患者肝脏炎症和纤维化程度的“金标准”，然而，因其有创性、取样差异性、费用成本等因素，限制了临床的广泛应用。虽然，近年来临床上发展多种无创手段替代肝活检术评估肝脏损伤，如利用血清参数指标(ALT和AST)检测评估肝脏炎症

，但研究发现超过50%的 ALT水平正常HBV感染者存在显著的肝脏坏死性炎症

。此外，一项韩国大型研究发现，CHB男性血清ALT水平>34 U/L和女性血清ALT 30 U/L与肝脏相关死亡率显著相关

，提示ALT水平并不能真实反映肝脏炎症程度。尽管弹性成像、血清学标记物、甚至FIB-4(Fibrosis-4)、天冬氨酸氨基转移酶/血小板比值指数(APRI)可用于评估纤维化，但存在敏感性和阳性预测值较低的问题。因此，有必要对肝功能正常HBV感染者进行临床特征与肝脏病理研究，减少临床上肝组织活检的需要。

例12 在KClO3+6HCl==KCl+3Cl2+3H2O反应中,当生成0.5molCl2时,氧化产物和还原产物的物质的量之比为( )。

Shim等

对肝功能正常的CHB患者进行横波弹性成像检测发现，28.1%患者肝纤维程度≥F2、4.4%患者肝纤维程度≥F3。本研究发现肝功能持续正常的HBV感染者中，21%患者存在明显肝纤维化，甚至有3.9%的患者已经处于肝硬化状态，与国外研究报道结果一致

，提示肝功能持续正常的HBV感染者也需要充分进行肝纤维化评估，及时启动抗病毒治疗，阻止疾病进展。同时，本研究发现肝功能正常HBV感染者中，肝组织轻度炎症以及非显著肝纤维化患者比例高，随着肝脏炎症和纤维化进展，肝损害加重，肝功能指标(ALT、AST、GGT)明显升高，HBV DNA和PLT水平进行性下降，与既往国内研究结果一致

，提示患者可能在某个时期发生过隐匿性HBV清除，肝组织损伤后再修复，推测肝组织炎症和肝纤维化是当时肝损伤留下的证据。本研究采用Spearman相关分析发现，ALT、AST、GGT与肝组织炎症程度正相关；而HBV DNA、PLT与肝组织炎症呈负相关。年龄、ALT、AST、GGT与肝组织纤维化程度呈正相关；而HBV DNA、PLT与肝纤维化程度呈负相关。与既往国内研究不同

，可能与研究纳入人群不同有关。二分类逻辑回归分析发现，血清GGT和PLT是肝组织炎症活动度的独立危险因素，而ALT、GGT、PLT是肝脏纤维化程度的独立相关因素，与既往国内外研究一致

。

综上所述，对于肝功能持续正常的HBV感染者，若拒绝行肝组织活检，需要动态监测HBV DNA、PLT以及GGT变化，若ALT、GGT逐步上升，而HBV DNA、PLT逐渐下降时，需要考虑患者肝脏存在炎症以及纤维化可能，结合患者抗病毒治疗意愿以及依从性，需要积极启动抗病毒治疗。

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