基于数据挖掘探讨庄礼兴治疗帕金森病的组方用药规律

刘鑫， 邹冬蕾， 李美晨 （指导：庄礼兴）

（1.广州中医药大学第一临床医学院，广东广州，510006；2.广州中医药大学针灸康复临床医学院，广东广州 510006；3.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405）

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见于中老年的神经系统疾病，以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势平衡障碍为主要特征，在我国65岁人群中的患病率为1700/10 万，患病率随年龄增加而升高，男性稍高于女性[1]。截止至2016年，全球范围内已有610万人罹患PD[2]。据报道，PD 患病率在逐渐攀升，给社会带来巨大的经济负担[3]。目前治疗PD 的主要方式为药物治疗，如服用左旋多巴或多巴胺受体激动剂，但以上药物存在心肺纤维化的风险；药物治疗无效时可考虑在丘脑和苍白球进行深部脑刺激的手术治疗[4]。早期有效干预PD 能减轻患者致残率，提高患者生活质量。

庄礼兴教授为广东省名中医，博士研究生导师，擅长治疗神经系统疾病及各种痛证。庄礼兴教授临床上采用针药结合治疗PD，相得益彰，屡获良效[5]；其使用中药治疗PD 亦有自己的独到见解，遣方用药具有岭南特色。本研究通过收集庄礼兴教授的采用中药治疗PD的门诊病案资料，采用数据挖掘的方法探索其组方遣药特点，以期更好地掌握岭南名医治疗PD的组方用药规律，为临床医生提供参考。

1 资料与方法

1.1 病案资料的收集与筛选收集2009年3月至2020年10月庄礼兴教授在广州中医药大学第一附属医院门诊采用中药治疗PD且有效的患者的病案资料。

纳入的病案资料符合以下要求：（1）纳入病案患者的诊断符合《中国帕金森病的诊断标准（2016年版）》[6]及世界运动障碍协会发布的帕金森病临床诊断标准[7]；（2）病案患者采用常规西医联合中药治疗或单纯中药治疗；（3）病案患者的就诊日期、性别、年龄、西医诊断、中药处方、中药剂量等资料完整。排除以下病案资料：（1）病案患者存在可能导致PD或疑似与患者症状有关的其他非帕金森病的证据；（2）病案患者的相关资料不完整。

1.2 数据录入与规范处理采用Microsoft Excel 2019 由两人分别单独录入患者的就诊日期、ID号、性别、年龄、西医诊断、中药处方、中药剂量等数据，再由另一人对录入的数据进行审核。根据2020版《中华人民共和国药典》[8]对药名进行规范，如将“淡附片”规范为“附子”，“羚羊角骨”规范为“羚羊角”，“北柴胡”规范为“柴胡”，整理对应药物的性味及归经，建立数据库。

1.3 数据分析方法采用Microsoft Excel 2019 对数据库中的中药用药频次及其四气五味、归经等进行频次分析。基于IBM SPSS Modeler 18.0 中的Apriori 算法进行关联规则分析；设置最小支持度为30%，最小置信度为80%，导出网络展示图。采用IBM SPSS Statistics 26 软件对中药处方中的高频药物进行聚类分析，聚类方法选择“组间联接”，测量区间选择“平方欧氏距离”，设置最小关联数为2，最大关联数为5，并导出系统聚类谱系图。

2 结果

2.1 病案患者的一般资料本研究共纳入病例72例，其中男29例，女43例，年龄在47 ～83岁之间，平均年龄65.4岁；累计150 张处方，共87 味药，药物记录1511条。

2.2 高频药物的频次分析纳入的87味药中，频次＞20 次的药味为高频药物，共21 味，包括甘草、白芍、天麻、钩藤、茯苓、白术、僵蚕、党参、川芎、五指毛桃、桑椹、龙骨、牡蛎、山茱萸、酸枣仁、鸡血藤、女贞子、陈皮、半夏、菊花、柴胡，各高频药的频数及频率（频数/150 ×100%）结果见表1。

2.3 药物性味及归经分析庄礼兴教授治疗PD所使用的87 味药中，药味以甘为主，药味的频数及频率（频数/1511×100%）分布见表2；药性以平为主，其频数及频率（频数/1511 ×100%）分布见表3；归经以肝、脾两经为主，归经的的频数及频率（频数/1511×100%）分布见表4。

表3 庄礼兴治疗帕金森病（PD）处方药物的药性分布Table 3 The distribution of the natures of the herbs in the prescriptions for Parkinson’s disease treated by ZHUANG Li-Xing

表4 庄礼兴治疗帕金森病（PD）处方药物的归经分布Table 4 The distribution of the meridian tropism of the herbs in the prescriptions for Parkinson’s disease treated by ZHUANG Li-Xing

2.4 药物的关联规则分析基于IBM SPSS Modeler 18.0 对庄礼兴教授治疗PD 的处方药物进行关联规则分析，导出网络展示图，见图1。线条粗细代表链接的强弱，线条越粗则关联度越强，两药之间的相关性就越强。强关联的药对有白芍与甘草、天麻与白芍、天麻与甘草、白芍与钩藤、甘草与钩藤、天麻与钩藤。二阶关联规则共有15 个。支持度为出现前项中药的同时出现后项中药在总的处方中所占百分比；置信度为出现前项中药的处方中，同时出现后项中药的百分比。支持度最高的药物组合为白芍与甘草。结果见表5。

表5 庄礼兴治疗帕金森病（PD）处方药物的二阶关联规则Table 5 The second-order association rules of the herbs in the prescriptions for Parkinson’s disease treated by ZHUANG Li-Xing

图1 庄礼兴治疗帕金森病（PD）处方药物的关联规则网络展示图Figure 1 The network diagram of the association rules of the herbs in the prescriptions for Parkinson’s disease treated by ZHUANG Li-Xing

2.5 高频用药系统聚类结果对高频药物进行系统聚类分析，导出谱系图如图2。共得到2 个常用药对：桑椹与山茱萸，川芎与鸡血藤。得到3个常用聚类方。聚类方Ⅰ：牡蛎、龙骨、酸枣仁、菊花、女贞子、半夏、陈皮、柴胡。聚类方Ⅱ：五指毛桃、党参、白术、茯苓。聚类方Ⅲ：甘草、白芍、天麻、钩藤。

图2 庄礼兴治疗帕金森病（PD）处方药物的系统聚类谱系图Figure 2 Hierarchical clustering for the herbs in the prescriptions for Parkinson’s disease treated by ZHUANG Li-Xing

3 讨论

帕金森病（PD）可归属中医“颤证”的范畴，总的病机为肝风内动，主要与肝、脾两脏密切相关。在临床用药方面，庄礼兴教授所使用的药物大多归肝经及脾经。《金匮要略》曰：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”。PD患者肝气太过，木旺乘土，脾主四肢，肝气散于四末，鼓动四肢，则手足颤动发为颤证。若木旺生风，直冲于头，则头摇发为颤证。因此，庄礼兴教授认为治疗PD的原则为平肝熄风、健脾益气。

本研究对庄礼兴教授治疗PD 处方的系统聚类结果显示，聚类方1 的组成为牡蛎、龙骨、酸枣仁、菊花、女贞子、半夏、陈皮、柴胡。PD 患者常因肝旺乘脾，导致内生痰湿，日久脾之运化功能进一步下降，痰湿中阻，郁而化火，出现舌苔厚腻、脉弦数、大便不爽、夜寐不宁等表现。因此，庄礼兴教授在治疗此类PD患者时常考虑从肝脾入手。方中用生龙骨、生牡蛎药对，一者因其质地坚硬而重，重镇以平抑肝阳，再辅以柴胡、菊花以疏肝清肝；二者因本病出现植物神经症状比例较高，有报告[9]指出，70%～89%的患者可见某些植物神经症如焦虑、易惊、抑郁、烦躁、失眠等，而龙骨、牡蛎具有镇静安神、抗抑郁、抗惊厥药理作用[10]。庄礼兴教授在临床上常使用龙骨、牡蛎生品，药量一般为30 g。此外，为使酸收敛阴，还可加用味酸甘而性平的酸枣仁。生龙骨、生牡蛎和酸枣仁同用更能增强平肝潜阳、宁心安神之效。女贞子滋补肝阴，可加强酸枣仁的柔肝滋阴之力。由于此类患者在肝旺的基础上累及脾胃，出现了脾虚痰湿的表现，故加用二陈汤之君药陈皮、半夏以燥湿化痰。

聚类方2的组成为五指毛桃、党参、白术、茯苓，有四君子汤之义。四君子汤源自《太平惠民和剂局方》，主治“荣卫气虚，脏腑怯弱，心腹胀满，全不思食，肠鸣泄泻”。PD 患者主要病位在肝，木克土，加上岭南地区多湿，患者多见脾虚的表现，如舌淡、边有齿印、脉沉弱、少气懒言、困倦乏力等。四君子类方可针对岭南地区患者体质特点，方中五指毛桃为岭南特色药材，又称南芪，既具备北芪即黄芪的补中益气之功用，又无过补而致壅滞之弊端。人参味甘微苦，峻补五脏阳气；党参味甘平，为平补脾胃之要药。故庄礼兴教授临床上常采用党参而非人参，取党参平缓和补之意，且党参价格较人参便宜，可为患者节约成本。白术甘温健脾，茯苓甘温而洁，与其他两药共奏健脾补气化湿之效。

聚类方3 的组成为甘草、白芍、天麻、钩藤，有芍药甘草汤合天麻钩藤饮之义。芍药甘草汤源自《伤寒杂病论》，主治“误汗伤血，则厥逆脚挛急”，可针对津液耗损、筋脉失濡而产生的症状。天麻钩藤饮源自《中医内科杂病证治新义》，为平肝降逆之剂。这两首方可针对PD 患者肝阴不足、肝风内动的病机，适用于脉弦滑、头摇肢颤严重伴有肢体僵硬、肌张力较高等肝风内动型PD 患者。白芍与甘草为关联规则分析所得出的最强链接的药对。白芍味酸，甘草味甘，酸甘化阴，可养肝体而和肝用，契合肝体阴用阳的特点。白芍与甘草组合即为芍药甘草汤，能柔肝缓脾以缓解震颤。庄礼兴教授临床使用白芍时，通常用15 g，若患者震颤特别明显时，常重用白芍至20 ～30 g不等，增强柔肝舒筋之力，以约束肌肉，保持镇定。天麻、钩藤为天麻钩藤饮之君药，专治肝风上扰之证。天麻与钩藤也为关联规则中的强链接的药对。临床上，庄礼兴教授还建议此类患者使用天麻、川芎加大鱼头，佐以红枣、瘦肉炖汤，作为日常食疗方。

系统聚类分析显示，桑椹、山茱萸可聚为一类，为益肝养血药对。山茱萸味酸入肝，益肝血敛肝气，气味俱降。桑椹同样具有益肝血的作用。两药合用可加强柔肝养肝的作用，滋阴增液则肝风自灭，可作为药对补充进聚类方中。鸡血藤、川芎为一类，为活血通络药对，因PD患者常伴植物神经功能紊乱，机体气机郁滞，滞久致瘀，故多从“怪病多瘀”论治[11]。鸡血藤为岭南道地药材，藤类药通络之力强，能祛瘀生新，流利经脉，直达四末。川芎为血中之气药，禀木气入肝经，气味升走头面， 能温润经络，行气活血，上通巅顶。鸡血藤与川芎合用，活血并行气，使气血和调，达四肢头颈等处，震颤与植物神经功能紊乱同解。僵蚕单独成类，乃因庄礼兴教授在门诊中发现部分患者服用僵蚕后出现腹泻的情况。僵蚕虽有祛风止痉的作用，可缓解PD患者出现的肢体僵硬、肌张力高的症状，但可能由于僵蚕生品蛋白质含量较高[12]，一旦炮制环节出现问题，则可能导致患者摄入过量异体蛋白而出现腹泻的情况。故若患者复诊诉吃中药后腹泻，则去掉僵蚕。因此，僵蚕在中药处方中并未规律地出现，导致自成一类。

综上，庄礼兴教授临床上多选用平肝熄风、健脾益气的药物治疗帕金森病，选方多变，药味精简，根据证型不同选取四君子汤、芍药甘草汤、天麻钩藤饮等作为基础方进行加减，常用药对有桑椹-山茱萸、鸡血藤-川芎、白芍-甘草、天麻-钩藤，善用五指毛桃、鸡血藤等岭南特色药材。