ICU获得性肌无力中医证型与临床预后相关性的回顾性研究

彭志龙， 梁勇， 邓熙， 徐象辉， 陈静， 林新锋， 陈伟焘， 张宇

[1.深圳市宝安中医院（集团），广东深圳 518133；2.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405]

ICU 获得性肌无力（intensive care unit acquired weakness，ICUAW）被定义为一种“当患者病情危重时出现的除疾病本身外没有其他解释的全身性肢体无力综合征”，其特征是四肢骨骼肌和呼吸肌弥漫性无力[1]。ICUAW是ICU常见的疾病，发病率高达56%～80%[2]，多见于脓毒症、休克及多器官功能障碍的患者[3]，70%～100%的脓毒症患者发生持续性获得性的肌无力[4-7]。功能独立性量表（functional independence measure，FIM）是一个国内外常用评定功能状态的量表[8-11]，ICUAW患者出院后的健康相关生活质量和体力活动在12 个月后仍未完全恢复[12]，严重的肌肉无力及运动功能不全最长可持续5年，肌力与功能状态评分（包括FIM 评分）呈正相关[13-14]。有研究[15]表明，FIM量表中自理能力、转移能力、步行能力分数越低的患者具有更高的90 d 全因死亡率。中医学尚无ICUAW 的病名，但根据ICUAW 的临床表现，可将其归属于“痿证”范畴[16-17]。目前，中医界对痿证已有一些探讨[18-19]，齐文升[20]从理论分析，认为ICUAW的发病与脾、肾、肝三脏关系密切，重点在脾。目前中医界研究ICUAW 的结局指标多集中在住院期间的疾病急性期，且主要是关于中医药治疗手段干预ICUAW 的疗效研究[21-24]，对于更远期的预后指标以及中医证型的研究较少。辨证论治是中医疗效的基础，辨证是中医药治疗疾病的前提，研究证型与ICUAW 预后相关性对于研究中医药治疗ICUAW 有重要意义。本研究拟探讨在ICU 中，ICUAW 不同证型与患者临床预后的相关性，着重分析ICUAW 不同证型患者在运动功能、复合终点事件发生风险（终点事件定义为：入住ICU 的90 d内患者发生全因死亡、非计划重入院或重入ICU）及存活情况等方面的差异，研究结果或许能为中医药干预ICUAW 的研究提供思路，为中西医结合诊治ICUAW 策略的制定提供参考。现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象采用回顾性队列研究方法，选取2017年5月至2019年9月入住广州中医药大学第一附属医院重症医学科（ICU）且符合纳入标准的94例ICUAW 患者作为研究对象，并按评估的中医证型进行分组。

1.2 病例选择标准

1.2.1 诊断标准 使用英国的医学研究委员会（Medical Research Council，MRC）肌力评定量表得出的总分小于48 分（没有其他明显的虚弱原因）作为ICUAW的诊断标准[1，3]。

1.2.2 纳入标准 ①年龄≥18岁；②MRC 评分＜48分；③首次入住ICU；④病历资料完整的患者。

1.2.3 排除标准 ①既往有神经肌肉病变或入院即有新诊断的神经肌肉疾病的患者；②恶性肿瘤或转移性肿瘤或正在进行化疗的患者；③ICU停留时间＜7 d的患者；④病历资料不完整的患者。

1.3 资料收集采集患者的一般资料，包括性别、年龄、体质量指数（BMI）等，填写受试者相关信息，根据病例选择标准纳入病例。纳入研究后，记录研究对象的中医证型评估、原发病[包括重症肺炎、 慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）、脓毒症、急性心力衰竭、粒细胞缺乏、急性冠脉综合征、急性重症胰腺炎等]、急性生理与慢性健康状况评分系统Ⅱ（APACHEⅡ）评分、机械通气情况、机械通气时长（h）；入住ICU第28、90天的FIM 运动功能评分；入住ICU 第28、90天的存活状态，若患者死亡，则记录死亡时间。记录是否发生终点事件，包括入住ICU 的90 d 内患者发生全因死亡、非计划重入院或重入ICU的情况，并记录终点事件发生日期。

1.4 中医辨证分型的评估

1.4.1 辨证分型标准 目前尚无指南提出ICUAW的辨证分型标准，本研究参照吴勉华等主编、中国中医药出版社出版的《中医内科学》[25]中“痿证”的辨证分型标准进行中医辨证，标准如下：①肺热津伤证：发病急，病起发热，或热后突然出现肢体软弱无力，呛咳少痰，皮肤干燥，心烦口渴，咽干不利，小便黄赤或热痛，大便干结。舌质红，苔黄，脉细数。②湿热浸淫证：起病较缓，逐渐出现肢体困重，痿软无力，尤以下肢或两足痿弱为甚，兼见微肿，手足麻木，扪及微热，喜凉恶热，或有发热，胸脘痞闷，小便赤涩热痛。舌质红，舌苔黄腻，脉濡数或滑数。③脾胃虚弱证：肢体软弱无力逐渐加重，神疲肢倦，肌肉萎缩，少气懒言，纳呆便溏，面色㿠白或萎黄无华，面浮。舌淡苔薄白，脉细弱。④肝肾亏虚证：起病缓慢，渐见肢体痿软无力，尤以下肢明显，腰膝酸软，不能久立，甚至步履全废，腿胫大肉渐脱，或伴有眩晕耳鸣，舌咽干燥，遗精或遗尿，或妇女月经不调。舌红少苔，脉细数。⑤脉络瘀阻证：久病体虚，四肢痿弱，肌肉瘦削，手足麻木不仁，四肢青筋显露，可伴有肌肉活动时隐痛不适，舌痿不能伸缩，舌质暗淡或有瘀点、瘀斑，脉细涩。

1.4.2 中医证型评估方法 通过提取广州中医药大学第一附属医院ICU 电子数据库，确定患者入ICU 后被评估“MRC 评分＜48 分”即满足ICUAW诊断标准的日期，再通过检索电子病历系统及重症辅诊系统中该日期内患者可被获取的证素来评定中医辨证分型。中医辨证分型采用双人独立评估的方法，根据分型标准同时评估同一患者的中医证型。若双人独立评估得出相同中医证型，则确定该证型为患者的ICUAW 中医证型；若双人独立评估得出不同中医证型，则最终由ICU主任中医师再次进行中医证型评估，得出的证型即为患者的ICUAW中医证型。

1.5 统计方法采用Empower Stats 统计软件进行数据的统计分析。正态分布计量资料以均数±标准差（±s）表示，方差齐者组间比较采用两独立样本t检验，方差不齐者采用Satterthwaite 校正t检验；非正态分布计量资料以中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，采用Kruskal-Wallis秩和检验。计数资料以例数和百分比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率检验。使用回归模型对研究终点（入住ICU 第28、90天的FIM 运动功能评分）进行分析；使用多元回归模型调整协变量（性别、年龄、BMI、原发病、有创通气时长、APACHE Ⅱ评分），校正评估研究终点时的混杂因素。使用Cox风险比例模型对研究终点（复合终点事件发生及第28、90天生存状态）进行分析，Crude 模型未校正混杂因素，模型Ⅰ校正性别、年龄、BMI、原发病、有创通气时长、APACHE II 评分等混杂因素。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ICUAW不同中医证型患者一般资料比较本研究共纳入94例ICUAW 患者，其中男60例，女34例，年龄21～88岁。中医辨证分型未能完全覆盖痿证的5 种中医证型，本研究的ICUAW 患者的中医证型分布包括脾胃虚弱证37例、肺热津伤证28例和湿热浸淫证29例。不同中医证型患者的年龄、BMI、APACHE Ⅱ评分比较，差异有统计学意义（P＜0.05 或P＜0.01），而不同中医证型患者的性别、原发病情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。结果见表1和表2。

表1 ICU获得性肌无力（ICUAW）不同中医证型患者的一般资料（计量资料）比较Table 1 Comparison of general information（measurement data）of ICUAW patients with different TCM syndrome types [M（P25，P75）]

表2 ICU获得性肌无力（ICUAW）不同中医证型患者的一般资料（计数资料）比较Table 2 Comparison of general information（enumeration data）of ICUAW patients with different TCM syndrome types [例（%）]

2.2 ICUAW不同中医证型患者入住ICU后的特征比较不同中医证型患者的第28天和第90天FIM运动功能评分、发生事件情况、第90天生存状态以及第28天和第90天重入院情况比较，差异均有统计学意义（P＜0.01），而不同中医证型患者的使用机械通气情况、机械通气时长、第28天生存状态以及第28天和第90天重入ICU 情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。结果见表3和表4。

表3 ICU获得性肌无力（ICUAW）不同中医证型患者入住ICU后的特征（计量资料）比较Table 3 Comparison of the clinical characteristics（measurement data）of ICUAW patients with different TCM syndrome types after admission to the ICU [M（P25，P75）]

表4 ICU获得性肌无力（ICUAW）不同中医证型患者入住ICU后的特征（计数资料）比较Table 4 Comparison of the clinical characteristics（enumeration data）of ICUAW patients with different TCM syndrome types after admission to the ICU [例（%）]

2.3 ICUAW不同中医证型患者FIM运动功能评分比较结合临床意义，根据单因素分析中差异有统计学意义的指标以及协变量检查与筛选中回归系数变化超过10%的指标调整混杂因素，应用多元回归方程对不同中医证型入住ICU第28天的FIM运动功能评分进行回归分析。以脾胃虚弱证作为参照，在Adjusted模型Ⅱ中，肺热津伤证与脾胃虚弱证比较，第28天的FIM运动功能评分高21.95 倍，95%可信区间（CI）为（7.71，36.19），差异有统计学意义（P＜0.01）；而湿热浸淫证与脾胃虚弱证比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。入住ICU第90天，不同中医证型ICUAW患者的FIM运动功能评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。结果见表5和表6。

表5 ICU获得性肌无力（ICUAW）患者FIM运动功能评分的单因素分析Table 5 Univariate analysis of FIM motor function scores in ICUAW patients with different TCM syndrome types

表6 ICU获得性肌无力（ICUAW）不同中医证型患者FIM运动功能评分的多元回归分析Table 6 Multiple regression analysis of FIM motor function scores in ICUAW patients with different TCM syndrome types

2.4 ICUAW不同中医证型患者终点事件发生风险比较本研究不仅考虑复合终点事件是否发生，同时考虑复合终点事件发生的时间长短，应用Cox比例风险模型进行分析。在Crude模型中，肺热津伤证比脾胃虚弱证终点事件发生的风险低79.30%，95%可信区间（CI）为（0.0780，0.5491），差异有统计学意义（P＜0.01）；湿热浸淫证比脾胃虚弱证终点事件发生的风险低88.19%，95%CI 为（0.1182，0.3968），差异有统计学意义（P＜0.01）。在模型Ⅰ中，湿热浸淫证比脾胃虚弱证终点事件发生的风险低87.27%，95%CI为（0.0304，0.5337），差异有统计学意义（P＜0.01）；而肺热津伤证与脾胃虚弱证比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。结果见表7。

表7 ICU获得性肌无力（ICUAW）不同中医证型患者的事件发生在不同Cox风险模型中的关系Table 7 Risk of endpoint events in ICUAW patients with different TCM syndrome types analyzed by different Cox risk models

2.5 ICUAW不同中医证型患者第28天生存状态比较应用Cox 比例风险模型对不同中医证型第28天生存状态进行分析。在2种模型中，肺热津伤证、湿热浸淫证与脾胃虚弱证相比，第28天生存状态差异均无统计学意义（P＞0.05）。结果见表8。

表8 ICU获得性肌无力（ICUAW）不同中医证型患者的第28天生存状态在不同Cox风险模型中的关系Table 8 Comparison of survival status on hospitalization day 28 in ICUAW patients with different TCM syndrome types analyzed by different Cox risk models

2.6 ICUAW不同中医证型第90天生存状态比较应用Cox 比例风险模型对不同中医证型第90天生存状态进行分析。在Crude模型中，肺热津伤证与脾胃虚弱证相比，第90天发生死亡的风险低73.72%，95%CI 为（0.0754，0.9155），差异有统计学意义（P＜0.05）；在校正年龄、BMI、APACHEⅡ评分、原发病、机械通气时长、性别等混杂因素后（模型Ⅰ），肺热津伤证与脾胃虚弱证相比，第90天发生死亡的风险低55.93%，但差异无统计学意义（P＞0.05）。在Crude 模型中，湿热浸淫证与脾胃虚弱证相比，第90天发生死亡的风险低83.24%，95%CI 为（0.0380，0.7380），差异有统计学意义（P＜0.05）；在模型Ⅰ中，湿热浸淫证与脾胃虚弱证相比，第90天发生死亡的风险低77.63%，但差异无统计学意义（P＞0.05）。结果见表9。

表9 ICU获得性肌无力（ICUAW）不同中医证型患者的第90天生存状态在不同Cox风险模型中的关系Table 9 Comparison of survival status on hospitalization day 90 in ICUAW patients with different TCM syndrome types analyzed by different Cox risk models

3 讨论

目前尚无指南提出ICU获得性肌无力（ICUAW）的中医辨证分型，《中医内科学》[25]中“痿证”的辨证分型包括肺热津伤证、湿热浸淫证、脾胃虚弱证、肝肾亏虚证及脉络瘀阻证。本研究参照该辨证分型，采用双人独立评估辨证分型，从而减少由单人评估证型所造成的选择性偏倚，使研究结果相对准确。采用回顾性队列研究方法，选取2017年5月至2019年9月入住我院ICU的符合纳入标准的94例ICUAW患者作为研究对象，最终本研究ICUAW 患者的中医辨证分型未能完全覆盖5 种证型，具体的证型分布包括脾胃虚弱证、肺热津伤证和湿热浸淫证，其中以脾胃虚弱证所占比例最大。

3.1 ICUAW不同证型患者运动功能的差异本研究通过应用多元回归方程对不同中医证型ICUAW患者的FIM 运动功能评分进行回归分析。结果显示，入住ICU 第28天，脾胃虚弱证患者比肺热津伤证患者的运动功能更差，差异有统计学意义（P＜0.01）；而入住ICU第90天，不同证型ICUAW患者的FIM 运动功能评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），考虑可能与样本量较小有关，建议后续研究可增大样本量，以明确入住ICU 第90天肺热津伤证与脾胃虚弱证运动功能的差异。

3.2 ICUAW不同证型患者终点事件发生风险及生存状态差异本研究发现，在复合终点事件发生风险的比较中，脾胃虚弱证与湿热浸淫证相比存在显著性差异（P＜0.01），故虽然脾胃虚弱证与湿热浸淫证患者在入住ICU的90 d内的运动功能无显著性差异（P＞0.05），但复合终点事件发生风险的研究结果提示脾胃虚弱证患者与湿热浸淫证相比，复合终点事件发生风险更高，提示脾胃虚弱证患者的预后可能更差。

本研究进一步应用Cox 比例风险模型对3种中医证型的ICUAW 患者入住ICU第90天的生存状态进行分析。在Crude模型中，肺热津伤证、湿热浸淫证与脾胃虚弱证相比，第90天发生死亡的风险均较低，差异均有统计学意义（P＜0.05），说明在不调整混杂因素的情况下，脾胃虚弱证患者入住ICU 第90天的死亡风险最高。但在校正年龄、BMI、APACHEⅡ评分、原发病、机械通气时长、性别等混杂因素后（模型Ⅰ），3 种证型的ICUAW患者第90天的生存状态比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。考虑可能与样本量较小或随访时间较短有关，导致统计效能不显著，建议后续研究可增大样本量或延长随访时间，继续进行不同证型ICUAW 患者死亡风险的比较，或可得出更有价值的结论。

3.3 脾胃虚弱可能是ICUAW运动功能不全及预后差的主要中医病机中医学认为，脾为孤脏，属土，中央脾土以灌四傍，故脾胃虚弱，则五脏不安，四肢痿弱不用。脾胃虚弱，使脾气升清功能失调，中焦气机失司，水液代谢失调，则容易出现各种虚实夹杂的病证。《素问·太阴阳明论》曰：“脾病而四肢不用”，脾胃虚弱无法运化水谷精微，气血亏虚，肌肉失于濡养，故四肢无力。《素问·平人气象论》言：“人以水谷为本，故人绝水谷则死。”而水谷精微营养全身亦需要靠脾的运化、输布。国医大师邓铁涛对重症肌无力的病机提出“脾胃虚损，五脏相关”的论断，并根据五脏相关理论进行随证加减以治其兼证，取得较好的疗效[26]。有研究根据异病同治原则，观察国医大师邓铁涛研制的强肌健力方治疗ICUAW 的疗效，研究发现应用强肌健力方从脾论治可改善ICUAW患者临床症状[21]。本研究的上述研究结果亦提示了脾胃虚弱可能是ICUAW 运动功能不全及预后差的主要中医病机，这与中医“脾主肌肉”和“治痿独取阳明”等理论相符合。

3.4 存在问题存在的问题主要包括：①本研究为单中心研究，仅纳入广州中医药大学第一附属医院重症监护室的ICUAW 患者作为研究对象，故样本例数受限制，部分统计结果的显著性可能受样本量小的影响；②本研究未能完全覆盖痿证的5 种证型，虽然不排除ICUAW 的中医证型以本研究中包含的3种证型分布为主的可能性，但仍需后续更大样本量的研究进行证实。

目前关于ICUAW 不同证型与预后主要指标的研究较少，我们期望未来开展更多高质量的ICUAW 证型方面的临床研究，这将有助于为ICUAW的中西医结合诊治策略制定提供参考。