Alport综合征1例

夏冰，陈瑶瑶，姜礼铭

天台县人民医院 眼科，浙江 台州 317200

Alport综合征（Alport syndrome,AS）是一种进行性肾小球基底膜遗传性疾病，以血尿、感音性耳聋及眼部异常为主要临床特征，其发病机制主要与编码肾小球基底膜IV型胶原α3、α4、α5链上的基因突变有关。现报告1例AS，以加强基层医院对此病的认识。

1 病例资料

患者，男，29岁，于2018年11月18日因“双眼视力下降16年”就诊。患者4岁时发现肾功能异常，一直使用相关药物治疗，8年前出现听力下降。有近视病史16年，戴镜矫正，进行性加重。查体：右眼视力20/400，-2.00 D可矫正至20/67；左眼视力20/400，-2.00 D/-1.25 D×164°，可矫正至20/67。双眼结膜无充血，角膜透明，前房深、清，瞳孔圆，直径2.5 mm，对光反射可。晶状体前突、混浊。视网膜平伏，黄斑颞侧视网膜萎缩，黄斑周围斑点样视网膜病变。眼部辅助检查：角膜内皮细胞计数基本正常（见图1），眼前节照片示晶状体前凸（见图2），光学相干断层扫描（optical coherence tomography,OCT）检查示颞侧视网膜萎缩（见图3）。超声生物显微镜（ultrasound biomicroscopy,UBM）检查：前房中央深度右眼3.33 mm，左眼3.48 mm，双眼房角均开放。左眼角膜地形图检查：K1 41.2×163.8°，K2 44.1×73.8°，术前角膜散光-2.9 D，轴向163.8°。血生化：尿素氮8.89 mmol/l（正常区间3.0～7.2 mmol/L），肌酐170 μmol/L（正常区间50～130 μmol/L），钾4.73 mmol/L（正常区间3.5～5.5 mmol/L）。基因检测（二代目标区域捕获）：发现COL4A4基因突变（见图4），位于2号染色体1个变异[位置：chr2:227872944-227 872944；变体NM- 000092；核酸：c.4599T＞G（外显子47）；氨基酸：p.Y1533X，158]，1个与常染色体遗传性肾炎（OMIM:203780）相关性较高的变异。

图1 角膜内皮显微照相分析数据示患者角膜内皮细胞计数基本正常

图2 双眼眼前节照片示患者晶状体前凸

图3 OCT图片

图4 患者基因检测报告

根据患者有肾脏病变、耳部病变、眼部病变表现，基因检测符合AS诊断，术前诊断为“双眼圆锥状晶状体、AS”。继续予以“氯沙坦钾片0.1 g，qd，骨化三醇胶囊0.25 μg，qd，复方α-酮酸片2.52 g，tid”对症治疗。患者视力要求较高，予以左眼飞秒激光白内障超声乳化摘除+人工晶状体（intraocular lens,IOL）植入术，手术过程顺利，术中按报告推荐设计植入+18.0 D的ZCT300型Toric IOL。术后反应轻，视力恢复至20/50，矫正视力-1.75 D矫正到20/20，眼压12.0 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），角膜透明，IOL位置正。目前门诊每6个月随访，已随访2年余，监测最佳矫正视力、IOL位置、OCT、肾功能等指标，基本维持稳定。

2 讨论

AS是一种IV型胶原缺陷引起的遗传性疾病，1927年由ALPORT[1]首次报道，其临床特点是肾功能进行性减退伴感音性耳聋、角膜营养不良、圆锥状晶状体、视网膜点状病变等肾外表现。约85%的AS是COL4A5基因突变引起的X染色体连锁遗传，约15%为COL4A3或COL4A4基因突变引起的常染色体遗传型，以隐性型为主，一般肾衰竭出现在30岁前[2-3]。

AS的眼部表现：①圆锥状晶状体是AS常见眼部表现，表现为进行加重型近视，裂隙灯检查呈“油滴状”现象，以双眼前部圆锥多见[4]，晶状体上皮基底膜网状铰链结构为IV型胶原蛋白NC-1结构域构成[5]，AS患者此结构异常无法维持立方体结构从而形成圆锥状晶状体。②视网膜病变是AS最常见眼部表现，其中最常见为斑点状视网膜病变[6]，表现为黄斑中心凹以视网膜内界膜（inner limiting membrane,ILM）/神经纤维层（nerve fiber layer,NFL）为界分布的散在斑点，而周边视网膜呈不对称性、融合性的斑点，一般不影响视力。SHAW等[7]研究指出此类症状的出现对于AS的诊断具有重要意义，它的出现还与早期肾脏功能减退相关。SAVIGE等[8]研究发现，α3-5型胶原链是组成ILM和RPE基底膜的主要结构。IV型胶原蛋白结构的异常导致玻璃体对视网膜牵引力变大，阻碍视网膜新陈代谢，形成了视网膜斑点，通过OCT检查发现视网膜黄斑各个象限视网膜厚度均有下降，而黄斑颞侧视网膜厚度下降幅度最大。

丁洁等[9]提出AS诊断依据如下：①AS临床表现；②肾小球基底膜典型表现；③皮肤或肾组织活检IV型胶原a链染色异常；④COL4A3/4/5基因突变。也有人认为：电镜或基底膜α3、α5表达是间接结果而基因检测为确诊的最终手段[10]。AS临床表现差异性大，文献报道，AS患者血尿、蛋白尿起病年龄、疾病严重程度、进展快慢差异大，肾外表现发生率低，表现为高度临床异质性[11-13]，可能与基因外显率、环境因素有关[14]，因而AS确诊较为困难，基因诊断是最终确诊的关键。

本例患者为检出位于2号染色体的COL4A4基因（转录本NM_000092.5）纯合变异：c.4599T＞G，p.（Tyr1533*）符合常染色体隐性遗传疾病发病机制，患者及其父母符合基因型-表型共分离。其父母为相同位置杂合突变，基因突变未收录正常人数据库（DYDF，dbSNP，千人基因组，千人南方，千人北方，ExAC），本变异为截短变异，在dbSNP数据库中无编号，提示可能是新发现的突变位点，而XIE等[15]、YANG等[16]报道该变异与本疾病相关，遗传方式可能为常染色体隐性或显性遗传。本例患者肾、眼、耳临床表现与AS临床表现吻合度高，也支持AS诊断。

治疗上，根据2013年国际AS诊疗建议使用二线药物氯沙坦钾[17]。该患者治疗及时，目前尚未出现肾衰竭。视网膜黄斑周边点状改变、视网膜颞侧萎缩通常不影响视力，需定期观察，而晶状体前凸可能对囊膜造成影响使之变薄甚至破裂，悬韧带亦有可能损伤，因而对白内障手术造成巨大困难，所以术中撕囊非常关键，飞秒激光撕囊可以减少撕囊风险。患者晶状体囊膜及黄斑颞侧视网膜变薄，如白内障手术操作时间较长，可引起晶状体悬韧带损伤、晶状体后囊膜破裂，增加眼内刺激引起黄斑水肿甚至裂孔风险。飞秒激光撕囊可以缩短手术时间，减少此类并发症发生。患者听力下降需术前充分沟通，提高患者手术配合度，尽量减少对囊袋的骚扰，缩短手术时间。角膜散光较大可予Toric IOL矫正，且曾有报道此类患者在早期手术可植入高端IOL[18-19]，故而本例患者白内障手术采用飞秒激光辅助植入Toric IOL，预留2D近视，术后视力恢复满意。

总之，AS眼部表现多样，基层医院诊断难度较大，基因检测可以明确诊断。在眼部治疗上，笔者认为当患者无严重眼底病变时，早期行飞秒激光辅助超声乳化手术可降低手术风险，并为植入高端IOL提供技术支持，从而提高视力，改善生活质量。