全反式维甲酸联合三氧化二砷在急性早幼粒细胞白血病合并血液透析患者中应用1例

应双伟，王直滔，胡超

浙江省台州医院 血液肿瘤内科，浙江 台州 317000

急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia,APL）是急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）的一种亚型，占同期AML的10%～15%，其特征是出现15和17号染色体易位后的PML-RARα融合基因，导致髓系分化阻断和早幼粒细胞异常增殖[1]。随着全反式维甲酸（all-trans retinoic acid,ATRA）及三氧化二砷（arsenic trioxide,ATO）的应用，治愈率达80%，在低危组中更高[2]。目前ATRA联合ATO已作为治疗非高危以及初次复发APL的首选治疗方案[1]；但此方案，特别是ATO在合并血液透析（hemodialysis,HD）中的应用较少[3]。现笔者报道1例ATRA联合ATO成功治疗APL合并HD患者。

1 病例资料

患者，女，54岁，因“发现白细胞减少1个月余”于2021年4月14日入住我科。既往IgA肾病、慢性肾病5期，持续性“血液透析”状态。实验室检查：白细胞0.8×109/L，中性粒细胞0.4×109/L，血红蛋白91 g/L，血小板82×109/L；丙氨酸氨基转移酶37 U/L，总胆红素11.3 μmol/L，钾4.64 mmol/L，肌酐442 μmol/L；纤维蛋白原2.3 g/L，D-二聚体8.69 mg/L。骨髓形态学示：有核细胞数量中等，粒系异常增生，以异常早幼粒细胞增生为主，占57%，胞浆颗粒丰富，以细颗粒为主，符合AML-M3b形态表现。免疫分型示：髓系原始细胞占77.81%，表型为CD117+CD34-CD38-HLA-DR-CD9+CD123+CD33+CD13+；骨髓PML-RARα融合基因为短型阳性，PML-RARα/ABL1比例为17.80%；骨髓染色体为正常女性核型；骨髓CEBPA、NPM1、FLT3-ITD/TKD、C-KIT基因均阴性；诊断：APL（低危组），慢性肾病5期，血液透析状态。

根据指南[1]作为中低危组，首选ATRA联合ATO双诱导方案，但目前尚无针对APL合并HD的治疗共识。有学者建议可采用ATRA标准剂量联合减量ATO方案进行[3]。虽病例数不多，但整体疗效尚可，且安全性良好。此外，也可考虑行ATRA联合剂量调整化疗方案。充分告知两者方案利弊后，患方最终选择ATRA联合ATO方案。前期经过了查阅文献跟临床药师和血透室多学科讨论，在骨髓形态提示APL后即给予ATRA 25 mg/（m2·d）。基因明确后，初期制定于血透后予ATO 5 mg/次，每周3次（tiw）的低剂量长疗程给药方式，动态监测症状体征、肝肾功能、电解质、心电图等。使用ATO 6剂（共30 mg）2周后，患者白细胞最高为11.5×109/L，血红蛋白最低为50 g/L，血小板水平最低为27×109/L，D-二聚体进行性下降，纤维蛋白原持续正常。期间患者出现发热，基础肾性高血压，血压波动大，予中断ATO，继续ATRA单药诱导至3周。2021年5月5日复查骨髓示：未见异常早幼粒细胞，流式微小残留病灶（minimal residual disease,MRD）提示阴性，PML-RARα/ABL 50.69%（考虑分化末期异常细胞尚未凋亡），延长ATRA单药诱导至5周；2021年5月25日复查骨髓示：基因转阴性，达到分子学缓解（molecular remission,MR）。后前往省级医院就诊，第1疗程巩固治疗给予标准剂量ATRA联合标准剂量复方黄黛片×14 d治疗，服药后血压波动大伴随消化道症状，后未继续进行；再次就诊我院巩固治疗，参考低中危巩固方案[1]，ATRA标准剂量给药，ATO 5 g tiw或7.5 g 每周2次（biw），巩固期间于2021年7月2日、8月18日、11月24日以及2022年1月25日外周血基因均提示阴性。现已完成ATO 16周给药（共240 mg），目前随访中。

2 讨论

ATRA单药可使80%～90%的新诊断和复发APL患者获得完全缓解（complete remission,CR）[3]，但多数缓解并不持久。而ATRA联合ATO在初治低危APL中的CR率可高达96%，并获得更好的持续缓解[4]。相对于联合化疗，ATRA联合ATO在治疗非高危APL患者中展现出了更好的疗效和更低的血液学毒性[4]。本例为PML-RARa短型基因阳性的低危组患者，ATRA联合ATO理应首选。但该方案在合并HD的APL患者中的应用尚未达成共识[3]。在查阅相关文献及多学科讨论，同时与患方充分沟通后，给予标准剂量ATRA联合减量ATO方案。

ATRA的药理作用主要驱动白血病细胞分化，但不能有效消除导致疾病复发的白血病起源细胞（leukemia-initiating cell,LIC），因此单药难以治愈APL[5]。ATRA经肝脏代谢，代谢物经尿和粪便排泄[6]。早年曾因可能诱发严重的高钙血症，被视为肾衰竭患者的禁忌证[3]。随着研究的进展，有学者发现在未接受HD的肾功能衰竭患者中，ATRA的血药浓度并未受到显著影响[7]，同时标准剂量ATRA在接受HD患者的应用中表现出了良好的安全性[8]。本例患者接受标准剂量ATRA 25 mg/（m2·d），亦表现出良好的安全性。因此，部分学者认为在肾衰竭患者中ATRA剂量调整可能没有必要[3]。相比ATRA，ATO不仅可诱导白血病细胞凋亡和分化，也可以靶向消除LIC，ATRA与ATO联合存在协同作用，使得绝大多数APL患者持续缓解而得到治愈[5]。但ATO的代谢排泄途径使得在肾功能衰竭患者中使用有一定的局限性。倪建华等[9]在肾功能正常的复发APL患者中的研究发现ATO进入人体后由于其在血浆、血红蛋白、组织中的再分布，在静滴后2 h才达到血浆峰浓度，血浆往往不存在蓄积倾向，而组织中的完全清除往往需数月，存在蓄积倾向。砷剂主要经肾脏与胃肠道排泄，但经肾脏的排泄较弱较慢，24 h尿砷排泄量为每日给药量的1%～8%[9]。VAZIRI等[10]研究了HD患者中砷的代谢，结果显示HD 4 h的总砷去除量超过其24 h的尿排泄量。以上研究为ATO的减量及血透后给药的方式提示了理论依据。

目前ATO在APL合并HD中的应用并不多，多作为ATRA联合化疗初次诱导失败后、复发或者出现严重并发症的选择，在已发表近10例患者中体现出了良好的疗效和耐受性。CHUN等[11]报道了1例在ATRA联合蒽环类药物诱导中出现急性肾衰竭后依赖持续性HD的患者，后续采取ATO单药治疗，获得了MR，并进行了肾移植术。FIRKIN等[12]报道1例初治APL合并HD患者，ATRA 45 mg/（m2·d）联合ATO 10 mg tiw×27 d（共110 mg）获得MR，未行巩固，无复发生存（relapse free survival,RFS）已达43个月。此外，也有初始即给予ATO单药诱导的报道，HASHIMOTO等[13]报道1例初次诱导采取ATO单药治疗的低危APL合并HD患者，方案为ATO 0.1 mg/kg，隔日一次（qod）×4周，达到血液缓解，继续ATO 0.15 mg/kg×2个月（总剂量357 mg）达到MR，表明单药ATO诱导初治患者可能需要更长的时间。本例患者采取标准剂量ATRA联合ATO 5 mg tiw或7.5 mg biw，血透后给药，3周获得形态学缓解，5周复查达到MR，未出现严重不良反应。巩固阶段持续MR状态，目前进入随访期。而在复发患者中，前期多接受过ATRA的诱导，但并未采取联合ATO方案，在复发后采取了ATO再诱导。PERREAULT等[14]报道了1例81岁的APL合并HD患者，前期接受ARTA联合蒽环类药物的治疗，复发后予ATO 10 mg，biw或tiw给药，共47个剂量后达到MR，但最终死于颅内出血。LEE等[15]报道了1例接受ATRA联合蒽环类药物2疗程后达到MR后失访，3年后复发后采取ATO单药治疗，方案为0.1 mg/kg（tiw），第1周；0.15 mg/kg（tiw），第2～第8周，其中19次给药时获得MR，巩固方案采取ATO单药：0.15 mg/kg，tiw×12剂/周期，4周为1周期，共4周期，已随访2年持续保持MR，表明ATO可获得持续深度缓解。

以上患者应用ATO中均未发生与其相关QT间期延长，目前有研究[14]认为砷水平与QT间期变化、房室传导阻滞程度无明显相关性。虽然上述多数病例进行了血砷水平的监测，但大多医院未开展。因此，如果无法测量血砷水平，可以通过监测心电图、电解质等指标来调整剂量来避免潜在心脏毒性。本例因肾移植前期体检发现白细胞减少，最终确诊APL，如APL持续保持MR，后期是否可考虑行肾移植治疗，目前终末期肾病合并白血病患者的肾移植时间没有具体的共识，根据其他类型恶性肿瘤的指南，推荐白血病完全缓解后留有2年等待期[11]。但APL因疗效特殊性使其有别于其他类型的AML。目前已有初治APL在缓解后7个月行肾移植的成功案例报道[11]，但该患者的移植时机以及移植相关评估仍需进一步探讨。

ATRA联合ATO在APL合并HD的应用并未达成共识，充分告知的情况下，可考虑标准剂量ATRA联合减低剂量、长间歇ATO给药方式[3]，同时密切监测不良反应，如有条件检测砷的水平，大多数患者均可耐受，但最佳剂量和巩固疗程数需进一步探索。