不同类型的肺部磨玻璃结节患者术前免疫炎症指标和癌胚抗原的比较

万辉，高美玲，林洁，施盛乔，全多多，孔铖英，戴元荣

1.温州医科大学附属第二医院育英儿童医院 呼吸与危重症医学科，浙江 温州 325027；2.温州医科大学附属第二医院育英儿童医院 病理科，浙江 温州 325027；3.浙江大学医学院附属第四医院 呼吸与危重症医学科，浙江 金华 322000

肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，分为小细胞肺癌（small-cell lung cancer,SCLC）和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC），而肺腺癌为最常见的NSCLC病理类型[1]。肺部磨玻璃结节（ground-glass opacity,GGO）是指在高分辨率计算机断层扫描（high resolution computed tomography,HRCT）图像上表现为密度轻度增加，但其内的支气管血管束仍可显示，为磨玻璃样密度影的一种病灶。GGO命名源自这些病灶像毛玻璃[2-3]的现象。依据2021年WHO肺癌病理学分类[4]，肺腺癌可分为微浸润性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma,MIA）和浸润性腺癌（infiltrating adenocarcinoma,I-ADC）两种类型。2015年WHO肺癌病理学分类[5]标准中的侵袭前病变在2021年标准中改称腺体前驱病变，且不再把腺体前驱病变归类在肺腺癌中。

研究[6-7]提示，新型炎症标志物如中性粒细胞与淋巴细胞比率（neutrophil to lymphocyte ratio,NLR）、血小板与淋巴细胞比率（platelet to lymphocyte ratio,PLR）和淋巴细胞与单核细胞比率（lymphocyte to monocyte ratio,LMR）与炎症和肿瘤有关，其中包括NSCLC[8-9]。此外，自从1965年发现癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）以来，有研究者认为其与肺腺癌关系密切[10-11]。尽管上述生物标志物在临床上很容易获得，但它们与GGO的相关性研究却很少见。本研究通过收集双中心的病例资料进行回顾性分析，比较不同病理类型的GGO患者术前NLR、PLR、LMR和血清CEA，以探寻是否存在差异，并揭示可能存在的意义。

1 资料和方法

1.1 一般资料 收集2016年1月至2021年11月浙江大学医学院附属第四医院和温州医科大学附属第二医院接受手术治疗的GGO病例总计494例。纳入标准：①肺部HRCT成像中被描述为出现一个GGO的患者；②肺部HRCT成像中被描述为出现两个GGO的患者，且这两个GGO的术后病理类型相同。排除标准：①糖尿病；②冠心病；③肺栓塞；④哮喘、支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病等慢性肺部疾病；⑤慢性肾病；⑥肺结核、肺炎、急性阑尾炎、近期上呼吸道感染等各种感染性疾病；⑦除肺癌之外的其他恶性肿瘤病史；⑧结缔组织疾病；⑨各种类型的血细胞减少疾病，包括贫血等；⑩6个月内有使用类固醇类激素药物史。本研究按照赫尔辛基宣言的原则进行，研究方案分别通过了浙江大学医学院附属第四医院（批件号K2021128）和温州医科大学附属第二医院（批件号2021-K-378-02）伦理委员会的批准。另外，由于本研究采取了回顾性分析，所以申请了免除知情同意的签署。

1.2 指标检测 血细胞检测采用Sysmex全自动血液分析仪（XN-10[B4]），血清CEA的检测采用Abbott全自动化学发光免疫分析仪（Abbott12000SR）。HRCT成像检查机器采用GE公司的OptimaCT620和SIEMENS公司的SOMATOM Definition AS。

1.3 统计学处理方法 采用SPSS26软件进行统计学分析。所有数据均经过正态性检验和方差齐性检验，正态分布计量资料以表示，非正态分布计量资料以M（P25，P75）表示。肺腺癌组和腺体前驱病变+良性病变组间NLR、PLR、LMR的比较采用独立样本t检验；多组比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD检验；两组间CEA的比较采用秩和检验，多组比较采用Kruskal-Wallis检验；计数资料以例（百分率）表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 收集494例GGO患者的NLR、PLR、LMR数据，其中肺腺癌326例（包括MIA 150例，I-ADC 176例），腺体前驱病变117例，良性病变51例；收集到127例MIA、150例I-ADC、95例腺体前驱病变和45例良性病变的血清CEA数值。吸烟在总体GGO患者中的比率较低；女性患者在肺腺癌组中和腺体前驱病变组中均居多，分别占63.2%和67.5%。肺腺癌组的病灶大于腺体前驱病变组和良性病变组（P＜0.01），腺体前驱病变组与良性病变组病灶大小比较差异无统计学意义（P＞0.05）。肺腺癌组、腺体前驱病变组和良性病变组之间的年龄比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 不同病理类型GGO的一般资料比较

2.2 各组之间LMR、NLR、PLR比较 腺体前驱病变组的NLR高于良性病变组，差异有统计学意义（P＜0.05）。肺腺癌组和腺体前驱病变组的PLR高于良性病变组，差异有统计学意义（P＜0.05）。肺腺癌组、腺体前驱病变组分别与良性病变组的LMR比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。肺腺癌组与腺体前驱病变+良性病变组之间的LMR、NLR、PLR比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 不同病理类型GGO NLR、PLR、LMR比较

2.3 不同病理类型间CEA比较 3组共4种病理类型间CEA差异有统计学意义（F=4.179，P=0.006）。肺腺癌组的血清CEA[1.83（1.18，2.73）ng/mL]高于腺体前驱病变+良性病变组[1.49（1.03，2.08）ng/mL]（P=0.001）。通过比较不同的细分病理亚组，发现I-ADC组的血清CEA[2.14（1.29，2.92）ng/mL]高于MIA组[1.67（1.09，2.43）ng/mL]、腺体前驱病变组[1.46（1.03，2.06）ng/mL]和良性病变组[1.53（1.00，2.10）ng/mL]（P＜0.05）。

3 讨论

越来越多的证据表明，炎症细胞在肿瘤的发展中起着关键作用。炎症细胞及其产生的趋化因子和细胞因子影响整个肿瘤器官，调节肿瘤微环境中所有细胞类型的生长、迁移和分化，包括肿瘤细胞、成纤维细胞和内皮细胞等。肿瘤微环境中的炎症促进了血管生成、肿瘤侵袭和转移，破坏了适应性和先天免疫反应[12-13]。单核细胞可产生肿瘤相关巨噬细胞（tumour-associated macrophages,TAM）。TAM在肿瘤中具有双重作用，受到白介素-2、干扰素和白介素-12等的激活后可杀死肿瘤细胞，但另一方面又会通过产生促血管生成和淋巴管生成的生长因子、细胞因子和蛋白酶去促进肿瘤进展[13]。中性粒细胞可促进血管生成，还可通过抑制淋巴细胞从而减弱淋巴细胞对肿瘤转移性生长的限制作用[14-16]。血小板可激活肿瘤组织中的粒细胞，并且它们还在肿瘤免疫逃逸和肿瘤转移中发挥重要作用[17-19]。淋巴细胞可诱导细胞毒性细胞死亡并抑制肿瘤细胞增殖和迁移[12，20]。通过收集到的中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数、单核细胞计数，计算得出NLR、PLR、LMR等全身免疫炎症指标。多项研究证实NLR、PLR和LMR等新型免疫炎症指标对各种肿瘤具有可靠的预测价值[21-22]。

尽管有研究提出了LMR对NSCLC存在独立预测价值[23-24]，但我们未能发现各组LMR之间的差异，这可能与我们研究的肺腺癌处于极早期，LMR尚未产生明显变化有关。研究表明肺癌中的NLR可能反映疾病状态和可能的进展[15，25]，虽然本研究肺腺癌组和腺体前驱病变+良性病变组之间NLR差异无统计学意义，但却发现腺体前驱病变组的NLR高于良性病变组。较高的PLR代表癌症患者的免疫功能受损更严重[26]。PLR升高代表血小板增多和淋巴细胞减少，从而导致癌症进展和生存率低下，高水平的PLR是NSCLC的不良预后因素[27]。本研究的肺腺癌组和腺体前驱病变+良性病变组之间PLR差异无统计学意义，而肺腺癌组的PLR高于良性病变组，腺体前驱病变组的PLR也高于良性病变组。癌性GGO不同于实性肿块，肿瘤仍处于极早期阶段。因此，本研究发现在早期肺腺癌阶段全身免疫炎症指标就开始发生变化，为全身免疫炎症指标用于预测早期肺腺癌提供了理论基础。XUE等[28]基于2015年WHO肺癌病理学分类，发现NLR与GGO生长显著相关，是GGO生长的高风险预测因子。本研究进一步发现了腺体前驱病变组的NLR高于良性病变组，说明在腺体前驱病变时全身免疫炎症指标已开始发生变化。此外，相较他们的研究，本研究发现PLR在相应的病理组中差异有统计学意义，和NLR一样反映了炎症细胞的变化，而炎症细胞的改变无疑会借助细胞因子引起肿瘤周围微环境的改变。本研究中术前NLR、PLR等免疫炎症指标在早期肺腺癌、腺体前驱病变的的变化为我们临床动态观察GGO乃至发现恶性病变并及时干预提供了可能性。由于本研究仅采取单因素对照分析，仍然存在一定局限性，后续研究可能需要大样本人群进行前瞻性研究来证明其准确性。

既往研究表明，CEA是与肺腺癌密切相关的肿瘤标志物[11]。CEA随淋巴结受累而增加，与晚期和预后不良有关[29-30]，意味着CEA在早期肺腺癌中不会显著增加。但本研究发现肺腺癌组血清CEA高于腺体前驱病变+良性病变组。显然，癌性GGO处于早期肺腺癌阶段，这个结果不同于前面提到的CEA升高与晚期肿瘤有关的观点。有研究根据肺腺癌的病理亚型对CEA进行了相关对比研究[11，31]，得出了肺腺癌中的血清CEA水平随着局部肿瘤浸润而升高的结论，即血清CEA水平可能是反映肺腺癌肿瘤侵袭的一个指标。通过比较不同的细分病理亚型，本研究发现I-ADC组的血清CEA高于MIA组的血清CEA，也高于腺体前驱病变组的血清CEA，还高于良性病变组的血清CEA。以上结果似乎提示随着腺癌的恶性程度的升高，血清CEA有逐步升高的趋势。术前血清CEA在早期肺腺癌的变化，也为我们临床动态观察GGO乃至发现恶性病变并及时干预提供了可能性。该研究结果尚待大样本量的研究证实。

综上所述，全身免疫炎症指标在早期肺腺癌，甚至是腺体前驱病变阶段就开始发生变化，血清CEA在早期肺腺癌就开始发生变化。动态观察上述指标的变化，有利于早期发现恶性病变从而尽早进行干预。