地屈孕酮联合黄体酮对先兆流产保胎成功情况、激素水平、新生儿出生指标及疗效的影响和安全性研究

宋淑华

(漯河市妇幼保健院 生殖遗传科，河南 漯河 462000)

先兆流产指的是妊娠28 周前出现阴道少量出血，同时多是暗红色或者血性白带，伴阵发下腹痛或腰痛等症状，然而妇科检查显示宫颈口未开，且胎膜未破，无妊娠物排出，有望继续妊娠。妊娠早期先兆流产的患病率在5%～15%，属于常见并发症，且近年来患病率逐渐升高，未及时治疗能引起自然流产、贫血及感染等，影响正常妊娠，不利于患者身心健康。导致先兆流产的原因较多，涉及母体因素、胚胎因素、环境因素及免疫功能异常等多个方面，性激素降低或不足是一项重要因素。地屈孕酮是先兆流产治疗中的常用药物，可刺激子宫内膜分泌出激素，减轻临床病症，保持正常的妊娠状态，但研究显示，单独采取该药进行治疗疗效不够理想。黄体酮是天然性的孕激素，属于有效、安全、外源性的孕酮补充剂，可改善子宫内膜的容受性，促进胚胎有关淋巴细胞增殖，对子宫收缩痉挛起到控制作用，给孕卵着床提供出需要的营养，减少流产发生，改善分娩结局。据有关研究显示，将地屈孕酮、黄体酮一同用于先兆流产治疗能提升保胎率，促进激素水平恢复，同时安全性较高。为此，本文现对2019 年6 月至2021年6 月漯河市妇幼保健院收治先兆流产合计112 例患者开展研究，分析地屈孕酮加黄体酮对该类患者保胎成功情况、激素水平、新生儿出生指标及疗效的影响和安全性，旨在为临床制定有关治疗方案提供参考依据，具体内容如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2019 年6 月至2021 年6 月本院收治先兆流产合计112 例患者，结合随机数字表法分成对照组、观察组，各56 例，对照组年龄在20 ～32 岁，均值(25.16±1.48)岁； 孕 次 在1 ～4 次， 均 值(2.02±0.65) 次； 产 次在0 ～3 次， 均 值(1.15±0.32) 次； 孕 周 在6 ～10周，均值(7.45±1.02) 周；文化程度：初中或以下24例，高中或以上32 例。观察组年龄在21 ～34 岁，均值(25.48±1.35)岁；孕次在1 ～4 次，均值(2.10±0.58)次；产次在0 ～3 次，均值(1.18±0.26)次；孕周在6 ～10周，均值(7.50±1.04)周；文化程度：初中或以下25 例，高中或以上31 例。两组年龄、孕次、产次、孕周及文化程度等资料相比，差异无统计学意义(＞0.05)，数据之间可比对分析。本研究得到本院医学伦理委员会审批通过，同时取得患者知情及同意并签署有关书面说明。

1.2 诊断标准

参照《妇产科学》当中有关先兆流产的诊断标准，孕周在12 周以下，伴随或者不伴随下腹痛，停经后存在较少阴道出血同时未排出胎物，黄体功能不全；开展B超检查发现存在宫内妊娠囊、心管搏动与胚芽，大小和孕龄吻合，治疗前血清内的孕酮水平在15 nmol/L 以下。

1.3 纳入标准

(1) 均和先兆流产诊断标准相符；(2) 年龄≥18岁；(3)既往不存在习惯性流产史；(4)妊娠期间未采取特殊药物；(5) 患者自行要求接受保胎治疗。

1.4 排除标准

(1)肝肾心等重要脏器有严重病者；(2)手术创伤、免疫因素、生殖器官异常解剖结构、全身疾病因素和基因缺陷所致的先兆流产；(3)存在妊娠期高血压、糖尿病等重度内外科合并症者。(4)存在异位妊娠或葡萄胎者；(5)依从性不佳者；(6)拒绝或者中途退出此次研究者。

1.5 方法

对 照 组 予 以 地 屈 孕 酮(Abott Biologicals B.V.10 mg/ 片；国药准字H20130110)，以口服方式使用药物，单次使用剂量是10 mg，用药3 次/ d，用药期间注意有无不良反应出现，总共用药时间是1 个月。

观察组在对照组治疗方法之上加以黄体酮( 浙江仙琚制药有限公司 1 mL∶20 mg 国药准字H33020828)，以肌肉注射方式使用药物，单次肌注剂量是20 mg，用药1次/d，用药期间注意有无不良反应出现，总共用药时间是1 个月。

1.6 观察指标

(1)临床指标：包含两组腰部酸痛缓解、腹痛缓解、孕酮恢复、止血时间和治疗费用。

(2) 激素水平：分别在治疗前后抽取两组清晨空腹状态下的肘静脉血液3 mL，开展10 min 离心处理后分离得到上清液，放到-20° C 环境内冷冻，经化学发光法对两组血清中的雌二醇(E)、孕酮(P)、人绒膜促性腺激素(HCG) 开展检测，试剂盒为上海荣盛生物技术有限公司提供；经酶联免疫吸附方法对孕激素诱导阻断因子(PIBF) 开展检测，试剂盒是北京爱必信生物技术有限公司提供。

(3) 保胎成功率和新生儿指标：包含两组新生儿畸形率、保胎成功率及新生儿体重。保胎成功评定标准：阴道出血完全停止，腹痛症状消失，HCG 水平升高，B超观察到胚胎存活，继续妊娠1 个月之内无反复。

(4) 不良反应：统计两组治疗期间头晕、恶心、乳房胀痛、皮肤瘙痒等不良反应出现情况

1.7 统计学方法

2 结 果

2.1 两组临床指标相比结果比较

观察组的腰部酸痛缓解、腹痛缓解、孕酮恢复及止血时间均短于对照组，治疗费用高于对照组，差异有统计学意义(＜0.05)。见表1。

表1 两组临床指标相比结果比较(± s )

2.2 两组性激素水平结果比较

治疗前，两组的E、P、HCG、PIBF 水平相比，差异无统计学意义(＞0.05)；治疗后，两组的E、P、HCG、PIBF 水平均较治疗前升高，且观察组的各项指标水平均高于对照组，差异有统计学意义(＜0.05)。见表2。

表2 两组性激素水平结果比较(± s )

2.3 两组保胎成功率和新生儿指标结果比较

两组的新生儿畸形率及新生儿体重相比，差异无统计学意义(＞0.05)；观察组的保胎成功率高于对照组，差异有统计学意义(＜0.05)。见表3。

表3 两组保胎成功率和新生儿指标结果比较[n(%)，± s ]

2.4 两组不良反应相比结果比较

两组头晕、恶心、乳房胀痛、皮肤瘙痒等不良反应出现相比，差异无统计学意义(＞0.05)。见表4。

表4 两组不良反应相比结果比较[n(%)]

3 讨 论

先兆流产属于产科一类常见病，有关其具体的发病机制暂未完全明确，可能和胎盘的内分泌功能欠佳、免疫异常等因素相关。常出现在促排卵之后，未生成早期胎盘之前，黄体期缺陷能刺激到子宫肌肉收缩，引起先兆流产，早期确诊并采用有效的应对措施可确保妊娠继续，促进胎儿顺利娩出。先兆流产的治疗药物选择、继续妊娠对胎儿有无不良影响等属于临床医师需考虑的重要问题。因此，确诊为先兆流产之后需要早期采取合理治疗。

黄体功能不足属于先兆流产一类主要因素，因此，西医主要通过补充黄体功能进行治疗，临床使用较多的为黄体酮及的屈孕酮等激素。地屈孕酮属于一类口服孕激素，和孕激素受体之间有着良好亲和力，可阻止雌激素引起的子宫内膜增生及癌变等风险，但仅采取该药远期疗效欠佳。徐蓉等发现，对先兆流产患者选择黄体酮开展保胎治疗疗效理想，保胎治疗效果与黄体酮剂量之间无直接相关性，但采取大剂量的黄体酮后稽留流产机率明显上升。本次研究发现，观察组腰部酸痛缓解、腹痛缓解、孕酮恢复、止血时间均短于对照组，保胎成功率高于对照组，差异有统计学意义(＜0.05)，这反映出地屈孕酮加黄体酮能迅速减轻患者症状，提升其保胎成功率。考虑原因是联合地屈孕酮、黄体酮两类药物能起到协同治疗作用，增强安胎效果，改善黄体功能，提升孕酮浓度。但观察组治疗费用多于对照组，差异有统计学意义(＜0.05)，这反映出联合用药治疗费用偏高，考虑原因和观察组采取的药物种类更多有关，建议联合用药方案在适宜地区应用。两组的新生儿畸形率及新生儿体重相比，差异无统计学意义(＞0.05)，原因可能和样本量较少等因素有关，还需未来研究中增加样本量以进一步分析。

E是妊娠6 ～8 周时黄体所分泌，妊娠10 周后为胎盘分泌直到分娩，该项指标水平会伴随妊娠周数增加逐渐提升，能促进滋养细胞的分裂和增生，使胚胎处在正常的发育状态；P 是胎盘、卵巢及肾上腺所分泌出的一种类固醇激素，在雌激素充足的情况下，孕酮使得子宫内膜从增殖期转变成分泌期，给孕卵着床提供出有利条件。妊娠早期为卵巢黄体生成孕酮，等到妊娠10 周之后，黄体不断萎缩转变为胎盘分泌，胚胎滋养层会分泌出孕酮及雌激素以维持正常妊娠。因此，检测血清中的孕酮含量高低是评定黄体功能、胎盘是否正常的一项可靠指标。当血清中的孕酮水平较低时，则无法将妊娠维持在正常状态；HCG 主要作用为持续分泌出雌激素及黄体酮，加快子宫蜕膜生成，促使胎盘生长成熟。若孕早期的血清HCG 水平降低到正常值2 倍以下，则可能会出现流产现象；PIBF 属于一类免疫调节蛋白，是孕酮和孕酮受体相结合促进T 淋巴细胞生成，在成功妊娠中发挥着重要作用，能避免胚胎受到母体的免疫系统影响。黎兴利对先兆流产总共120 例患者开展研究，一组予以地屈孕酮设置成对照组，一组加以黄体酮设置成实验组，最终发现，实验组治疗后的各项激素水平均优于对照组。本次研究发现，治疗后，两组的E、P、HCG、PIBF 水平均较治疗前升高，且观察组的各项指标水平均高于对照组，差异有统计学意义(＜0.05)，这和黎兴利研究中结果相一致，反映出地屈孕酮加黄体酮能促进患者的激素水平恢复。

地屈孕酮属于一类由暑类植物当中提取获得的天然性孕激素，具备独特药理作用，可从不同方面发挥作用机制以维持妊娠，主要涉及以下方面：(1) 该药几乎只和孕酮受体之间结合，对孕激素有着高选择性，无雄激素、雌激素和肾上腺皮质素等作用，该特点决定了其治疗作用，同时不存在显著致畸作用。(2) 口服后容易吸收，生物利用度平均28%。以往常通过注射方式用药，起效迅速，且吸收较好。但结合临床实际发现，该药采取口服和肌注两种方式的疗效相当，且口服能避免肌注的痛苦，更易被患者接受。(3) 无产热，不会影响到脂质代谢。(4) 除能调节母体免疫状态之外，还能减轻母体对于胚胎排异反应，保持妊娠。黄体酮作为一类天然性、微粉化的黄体酮制剂，能对子宫内膜产生直接作用，促进雌激素分泌，提升子宫平滑肌细胞的通透度，使其兴奋性下降，减少子宫收缩，给受精卵顺利着床及胚胎营养提供出良好条件，确保胚胎正常发育，保持正常的妊娠状态。联合使用上述两种药物，可提升绒毛膜活性，促进HCG 分泌，提升P 和E水平，改善黄体功能。两类药物经调节孕激素和其受体之间的结合，促进PIBF水平大量分泌，使蜕膜淋巴细胞毒性下降，改善母胎界面的免疫环境，能促进母体对于胚胎免疫耐受生成，使胚胎正常在子宫内膜发育。此外，两组头晕、恶心、乳房胀痛、皮肤瘙痒等不良反应出现相比，差异无统计学意义(＞0.05)，说明联合用药不会显著增加不良反应出现，安全性佳。原因是黄体酮不存在雌雄激素样作用，且无致畸作用和染色体突变，具备选择性的亲孕酮受体和生物活性，容易被机体吸收，能促进胎盘循环，有助于保胎，不良反应较少。

综上所述，地屈孕酮加黄体酮对先兆流产患者疗效理想，能提升其保胎成功率，促进其激素水平恢复，改善新生儿出生指标，且安全性佳，值得应用到临床。但此次研究中依旧有一定不足之处存在，如纳入的样本总量有限，且随访时间短，未分析用药剂量对疗效产生的影响，这些还需在未来研究中加以完善，更进一步证实上述结论。